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近年來(lái)新藥臨床開發(fā)的成功率有減無(wú)增，成本卻飆升得厲害，2014年平均成本已達(dá)26億美元（PhRMA2016，計(jì)算失敗產(chǎn)品），因此尋找廉價(jià)而成功率高的“另類新藥”，成為藥企們老生常談的話題。近年來(lái)，越來(lái)越多的“另類新藥”進(jìn)入人們的視野，筆者在此帶領(lǐng)大家一起來(lái)了解“老外們”另辟的蹊徑。

 

新藥臨床開發(fā)成功的概率與趨勢(shì)（nature）

 

1. 老藥新用

 

老藥新用是指對(duì)一些已經(jīng)上市的老藥進(jìn)行二次定位，開發(fā)新的適應(yīng)癥，使僵死的老藥煥發(fā)出青春。自Celgene的沙利度胺成功上市以來(lái)，老藥新用這種策略漸漸進(jìn)入人們的視線。自此，臭名昭著的反應(yīng)停不僅成為老藥新用的成功典范，還成為Celgene做大、做強(qiáng)的關(guān)鍵基石。近年來(lái)，老藥新用成功的案例越來(lái)越多，光2017年就獲批了三個(gè)這樣的產(chǎn)品。

 

地夫可特

 

2月9日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Emflaza（deflazacort）用于杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)治療。DMD是一種罕見病，全球平均每 3500個(gè)新生男嬰中就有一人罹患此病，絕大多數(shù)患兒會(huì)在 20 歲或30歲因并發(fā)癥死亡。DMD是一個(gè)治療方案非常缺乏的疾病，F(xiàn)DA因在去年批準(zhǔn)了差強(qiáng)人意的Exondys 51，而被推倒風(fēng)口浪尖。Deflazacort 是一個(gè)上市多年的糖皮質(zhì)激素，因?yàn)榀熜Р粔虺錾呀?jīng)被人遺忘，經(jīng)Marathon Pharma 公司重新定位以后“枯木逢春”。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，196 名患者使用 Emflaza 肌肉力量有所改善，與安慰劑組相比，Emflaza 0.9mg/kg/天治療組平均肌力從基線實(shí)現(xiàn)顯著更大幅度的增加（p=0.017）。

 

依達(dá)拉奉

 

5月5日，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了依達(dá)拉奉上市，用于肌萎縮側(cè)索硬化治療（ALS）。ALS俗稱漸凍人癥，在美國(guó)有1.2-1.5萬(wàn)名ALS患者，治療方案也非常匱乏，F(xiàn)DA 此前批準(zhǔn)了利魯唑，但只能增加約10%的一年生存機(jī)會(huì)。依達(dá)拉奉在日本、中國(guó)已經(jīng)上市十幾年，但是早期適應(yīng)癥是卒中。因?yàn)闅W美沒有獲批該適應(yīng)癥，中國(guó)被戲稱為“神藥”。此次依達(dá)拉奉獲批ALS，對(duì)ALS患者而言是莫大的福音，對(duì)于中國(guó)“神藥”而言，提供了一個(gè)活下去的理由。臨床數(shù)據(jù)顯示，在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上加入依達(dá)拉奉能顯著改善ALS患者綜合功能指標(biāo)ALSFRS-R（-5.0 VS-7.5），同時(shí)運(yùn)動(dòng)、呼吸等局部功能也獲得了改善。

 

鵝去氧膽酸

 

4月10日，EMA批準(zhǔn)鵝去氧膽酸用于先天性膽固醇27羥化酶缺乏的原發(fā)性膽汁酸合成障礙患者治療。鵝去氧膽酸在中國(guó)和日本獲批的適應(yīng)癥均為膽固醇性膽結(jié)石癥，已經(jīng)是老得不能再老、幾近淘汰的藥物。但歐洲是首次獲批的鵝去氧膽酸，美國(guó)尚未獲批。對(duì)于患者而言是福音，對(duì)于企業(yè)而言是機(jī)遇。

 

從以上產(chǎn)品不難看出，老藥新用獲批的適應(yīng)癥主要是罕見病，這些新適應(yīng)癥有的是醫(yī)生在臨床用藥中偶然發(fā)現(xiàn)的，也有的是通過信息通路二次篩選出來(lái)的。對(duì)于前一種情況，獲得專利保障的難度較大，而后一種情況則需要有大量的分子篩選經(jīng)驗(yàn)。目前老藥新用的定位已經(jīng)不再完全局限于罕見病，目標(biāo)分子也不再局限于已經(jīng)上市的老藥，臨床試驗(yàn)失敗的藥物分子、臨床前藥理與藥效剔除的分子，甚至是文獻(xiàn)曝光而未開展臨床試驗(yàn)的分子都是藥企們物色的目標(biāo)。

 

相比設(shè)計(jì)全新的分子，“老藥”分子化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)已知、藥理毒理已知、PK參數(shù)已知，可以省去大量的初期研發(fā)費(fèi)用。因此這種省錢的研發(fā)方式有望成為新藥研發(fā)的新常態(tài)，據(jù)筆者所知，很多藥企或數(shù)據(jù)庫(kù)運(yùn)營(yíng)商已經(jīng)在開始建立自己的化合物分子庫(kù)，供研發(fā)人員通過計(jì)算機(jī)模擬，對(duì)信號(hào)通路中的靶點(diǎn)進(jìn)行再匹配，以開發(fā)新的適應(yīng)癥。

 

2. 老藥新批

 

老藥新批是將一些在世界范圍內(nèi)已經(jīng)上市的老藥到?jīng)]有批準(zhǔn)該產(chǎn)品的國(guó)家申請(qǐng)上市，老藥新批可以將一個(gè)老藥連適應(yīng)癥都不變地包裝成“新分子實(shí)體”，是不折不扣的廉價(jià)新藥。

 

然而，老藥新批也要開展臨床試驗(yàn)，而且適應(yīng)癥、化合物都無(wú)法獲得專利保護(hù)，唯一可享受的就是數(shù)據(jù)保護(hù)期。在這種模式運(yùn)行之前，我們必須了解每個(gè)藥物在各國(guó)的獲批情況，專利期保護(hù)期，潛在用藥需求等等。2017年成功案例有5個(gè)，分別為芐硝唑、賽克硝唑、曲恩汀、氮芥和多硫戊聚糖鈉。

 

芐硝唑

 

8月 29 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)芐硝唑(benznidazole)用于2-12 歲兒童查加斯病(Chagas disease)治療。查加斯病是一種由克氏錐蟲引起的寄生蟲感染，能夠通過不同路徑傳染，美國(guó)大約有 30 萬(wàn)人患者。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，服用芐硝唑的兒童抗體測(cè)試從陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性比例為 60%，安慰劑組該比例為14%；另一項(xiàng)試驗(yàn)的成果也相似，大約 55% 服用芐硝唑的兒童抗體測(cè)試轉(zhuǎn)為陰性，而安慰劑組只有 5%。芐硝唑早在上世紀(jì)70年代就已經(jīng)開始使用，但此前美國(guó)并未批準(zhǔn)本品，經(jīng)過Chcem Reseach的二次定位，連適應(yīng)癥都未改就搖身一變成為“新分子實(shí)體”。

 

賽克硝唑

 

9 月 15 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 Symbiomix 公司的 Solosec（secnidazole），用于成年女性的陰道炎治療。Secnidazole是 5-硝基咪唑類抗生素，是唯一一款治療細(xì)菌性陰道炎的單劑口服療法。在臨床試驗(yàn)中，經(jīng) 21-30 天的本品或安慰劑治療，試驗(yàn)1/2的臨床響應(yīng)率分別為 67.7% 和 53.3%，而相同條件下，安慰劑只有 17.7%和 19.3%。盡管本品早在70年代就已經(jīng)在葡萄牙上市，中國(guó)也批準(zhǔn)了本品用于陰道炎治療，但在美國(guó)獲批還是首次。細(xì)菌性陰道炎是美國(guó)最常見的婦科感染，每年影響了2100萬(wàn)名14-49 歲的女性，因此本品具有不錯(cuò)的市場(chǎng)前景。

 

氮芥

 

3月3日，EMA批準(zhǔn)Ledaga（chlormethine）凝膠劑用于蕈樣肉芽腫型皮膚T細(xì)胞淋巴瘤局部治療。260名蕈樣肉芽腫型皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者參與的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，接受Ledaga治療至少6個(gè)月的患者中，有77%的患者在病變嚴(yán)重程度指數(shù)綜合評(píng)估（CAILS）得分方面實(shí)現(xiàn)了臨床緩解（CAILS得分從基線改善50%以上），其中19%的患者完全緩解，對(duì)照組實(shí)現(xiàn)臨床緩解的患者比例為59%，其中15%的患者完全緩解。眾所周知，氮芥是一種毒氣，在一戰(zhàn)中就已經(jīng)廣泛使用，F(xiàn)DA的最早批準(zhǔn)日期是1949年，但EMA此前并未批準(zhǔn)過氮芥上市。

 

多硫戊聚糖鈉

 

6月2日，EMA批準(zhǔn)Elmiron（pentosan polysulfate sodium）用于膀胱疼痛綜合征治療。多硫戊聚糖鈉是一種結(jié)構(gòu)類似于GAG的藥物，口服以后部分經(jīng)尿中排出，有助于膀胱上皮結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)。美國(guó)早在1996年就批準(zhǔn)了Elmiron，目前專利已經(jīng)到期，因?yàn)闆]有仿制，被FDA列入鼓勵(lì)仿制的清單。盡管如此，EMA此前并未批準(zhǔn)過該產(chǎn)品。

 

曲恩汀

 

9月5日，EMA批準(zhǔn)Cuprior（trientine）用作威爾遜氏病(Wilson’sdisease，也稱作肝豆核變性)治療。該產(chǎn)品早在1985年就已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，中國(guó)也批準(zhǔn)了該產(chǎn)品用作肝豆核變性治療，但EMA并未批準(zhǔn)該產(chǎn)品。對(duì)于這個(gè)孤兒藥產(chǎn)品，EMA還開了綠燈，Cuprior僅僅做了PK就獲得批準(zhǔn)上市（EMA審批意見中提到有歐洲國(guó)家在1985年批準(zhǔn)過曲恩汀，所以沒有要求臨床數(shù)據(jù)）。

 

3. 聚乙二醇修飾

 

使用聚乙二醇簡(jiǎn)單地修飾藥物分子，可改變藥物分子的理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)特征。2014年FDA批準(zhǔn)阿斯利康的納洛西酮（Movantik）用于阿片受體激動(dòng)劑引發(fā)的便秘（OIC）。眾所周知，激動(dòng)中樞阿片受體可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的藥理效應(yīng)，但激動(dòng)外周阿片受體可降低腸蠕動(dòng)引起便秘。OIC是長(zhǎng)期服用阿片藥物患者經(jīng)常遇到的問題，尤其是癌癥患者。納洛酮是一種非選擇性阿片受體阻斷劑，但通過短鏈聚乙二醇修飾后分子因極性大幅增加而無(wú)法通過血腦屏障，可對(duì)外周阿片受體實(shí)現(xiàn)選擇性阻斷。這樣修飾后的納洛酮不但不會(huì)影響阿片受體激動(dòng)劑的止痛效果，還可以有效緩解便秘。

 

盡管此前FDA批準(zhǔn)了甲基納曲酮，但不良反應(yīng)較大，市場(chǎng)銷售不理想，2016年總銷售額僅5000萬(wàn)美元。相比之下，聚乙二醇修飾的納洛酮更受歡迎，2016年的總銷售額已經(jīng)超過1億美元，2017年光阿斯利康公開的銷售額就已經(jīng)達(dá)到1.22億美元，而全球銷售額有望突破2億。除了納洛西酮，在臨床研究中的藥物還有PEG修飾的伊立替康（phase 3）。

 

相比引入新官能團(tuán)，PEG修飾的藥物主要改變的是藥動(dòng)學(xué)特征，藥理毒理變化不大，在開發(fā)之時(shí)可以節(jié)省很多的成本，但是在分子設(shè)計(jì)之時(shí)必須找到相應(yīng)的臨床需求。

 

4. 氘代藥物

 

氘代藥物的原理是針對(duì)體內(nèi)藥物代謝中涉及到碳?xì)滏I斷裂的藥物進(jìn)行改進(jìn)。氘，即重氫，氘與碳構(gòu)成的鍵比普通氫與碳構(gòu)成的鍵更堅(jiān)固，人體的關(guān)鍵代謝清除途徑之一依靠的是分解碳?xì)滏I，許多情況下，用氘替藥物中的少數(shù)氫原子能減緩碳氘鍵被酶分解，可在體內(nèi)停留更長(zhǎng)時(shí)間，同時(shí)減少有毒代謝產(chǎn)物的形成。因此，一般來(lái)說，相比于未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩(wěn)定性、增強(qiáng)療效、延長(zhǎng)藥物生物半衰期等作用（同寫意，程元偉）。

 

2017年首個(gè)氘代藥物 Austedo（deutetrabenazine）獲得FDA批準(zhǔn)，用于舞蹈癥的治療。Austedo的成功為氘代藥物的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，分析師預(yù)測(cè)該產(chǎn)品的銷售額可達(dá)5億美元。氘代是突破化合物專利最簡(jiǎn)單的方式，也是最能規(guī)避新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方式。Concert Pharma是最早研發(fā)氘代藥物的公司之一，截止目前，該公司已經(jīng)合成出多個(gè)氘代藥物。國(guó)內(nèi)方面，專注氘代藥物的公司也不少，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，可能有越來(lái)越多的藥物與我們見面。

 

5. 手性拆分

 

手性拆分也是獲得廉價(jià)新分子實(shí)體的一種方式，但是近年來(lái)上市的新藥均是已經(jīng)拆分研究過的，因此我們的目標(biāo)只能定位在90年代及以前上市的藥物。盡管在此期間上市的分子有1000多種，但要找到合適的拆分目標(biāo)卻不容易。第一，很多90年代以前上市的藥物已經(jīng)被淘汰，不再存在廣泛的治療需求；第二，有拆分機(jī)會(huì)的藥物，原研公司已經(jīng)進(jìn)行了拆分或者在化合物專利中進(jìn)行了保護(hù)，如艾司西酞普蘭、埃索美拉唑、左西替利嗪、左氧氟沙星等等；第三，有的藥物左旋體和右旋體之間不只存在藥效強(qiáng)度的差異，藥理學(xué)機(jī)制都不一樣，比如奎寧（治療瘧疾）與奎尼丁（心律失常）。

 

即便如此，但也有漏網(wǎng)之魚。印度Emcure Pharma就是一家專注手性藥物開發(fā)的公司，該公司已經(jīng)拆分了多個(gè)單體，比如左氨氯地平、右雷貝拉唑等。盡管這些產(chǎn)品相比消旋體沒有帶來(lái)質(zhì)的飛越，但在一定程度上降低了用藥劑量。對(duì)于這種低成本的“新分子實(shí)體”，不但能夠避開仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，還有望成為中國(guó)新藥走向世界的一條捷徑。

 

小結(jié)

 

筆者列出以上五種開發(fā)低成本“新分子實(shí)體”途徑僅僅只是拋磚引玉，望廣大讀者取其精華去其糟粕。在此筆者也想說一句，不要低估我們的智商，老外能做到的我們應(yīng)該也能做到，思想有多遠(yuǎn)路就能走都多遠(yuǎn)，不是我們做不到而是我們想不到，跳出仿制的圈子，祝廣大讀者早日取得成功。