藥品中的數(shù)據(jù)是指在藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用活動(dòng)中產(chǎn)生的反映活動(dòng)執(zhí)行情況的信息，包括：文字、數(shù)值、符號(hào)、影像、音頻、圖片、圖譜、條碼等。數(shù)據(jù)可靠性（Data Integrity，DI）是指在數(shù)據(jù)全生命周期內(nèi)（研發(fā)、生產(chǎn)、流通、上市后警戒等）數(shù)據(jù)的精確性、準(zhǔn)確性的程度。

藥品檢查是指藥品監(jiān)管部門依法對(duì)管理相對(duì)人從事藥品研制、生產(chǎn)等場所、活動(dòng)進(jìn)行合規(guī)確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)研判的過程。藥品檢查是加強(qiáng)藥品監(jiān)管、保障藥品安全的重要支撐力量，按藥品上市的前后，可分為藥品上市前核查與上市后檢查。上市前核查包括研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查，上市后檢查包括常規(guī)檢查、有因檢查和其他檢查，另外，企業(yè)在申請藥品生產(chǎn)許可證時(shí)，還需接受許可檢查。不同的檢查類型，檢查時(shí)側(cè)重點(diǎn)有所不同，但關(guān)于數(shù)據(jù)可靠性的總體要求基本是一致的。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2018年國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心開展的114個(gè)一致性評(píng)價(jià)檢查任務(wù)中，共計(jì)發(fā)現(xiàn)缺陷1137項(xiàng)，其中數(shù)據(jù)可靠性問題約216項(xiàng)，占比19.0%。經(jīng)檢索FDA官網(wǎng)cGMP警告信數(shù)據(jù)庫，梳理2018年1月至2020年10月警告信內(nèi)容，共計(jì)117條警告信，涉及條款332條，其中數(shù)據(jù)可靠性問題97條，占比29.2%。

綜合來看，數(shù)據(jù)可靠性問題主要分為兩個(gè)方面

一是主觀故意。

如惡意修改試驗(yàn)數(shù)據(jù)、隱瞞客觀事實(shí)以獲得理想結(jié)果，進(jìn)而誤導(dǎo)公眾和監(jiān)管當(dāng)局，是真實(shí)性問題；

二是質(zhì)量管理體系存在漏洞

體系存在漏洞會(huì)導(dǎo)致企業(yè)在實(shí)際執(zhí)行過程中發(fā)生非主觀故意的數(shù)據(jù)缺失、記錄不及時(shí)不準(zhǔn)確、追溯性差等完整性問題，這是規(guī)范性問題，尚有整改空間。

數(shù)據(jù)可靠性，是系統(tǒng)性問題，數(shù)據(jù)可靠性記錄載體可采用紙質(zhì)、電子或混合等一種或多種形式。本著抓主要問題，抓關(guān)鍵問題的思路，本文結(jié)合檢查實(shí)踐，重點(diǎn)闡述目前在數(shù)據(jù)可靠性方面還存在的較大問題。

1 上市前藥品核查中數(shù)據(jù)可靠性典型案例分析

上市前藥品核查是藥品在獲準(zhǔn)上市前，藥品監(jiān)管部門為保障藥品質(zhì)量實(shí)施的重要監(jiān)管手段，是為核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等，對(duì)研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場開展的核查活動(dòng)，以及必要時(shí)對(duì)藥品注冊申請所涉及的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商或者其他受托機(jī)構(gòu)開展的延伸檢查活動(dòng)。主要是核查企業(yè)注冊申報(bào)資料中的數(shù)據(jù)與原始記錄的一致性，數(shù)據(jù)產(chǎn)生的真實(shí)性、完整性和可追溯性等。

（1）非主觀故意的數(shù)據(jù)可靠性

某品種在注冊審評(píng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)工藝驗(yàn)證批量與混合設(shè)備的匹配性存疑，現(xiàn)場核查時(shí)發(fā)現(xiàn)該混合機(jī)的設(shè)備驗(yàn)證數(shù)據(jù)不足以支持總混設(shè)備與該品種生產(chǎn)批量的匹配性；臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查過程中，部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理不規(guī)范不完善，且主要研究者多為臨床醫(yī)生，部分對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)藥品注冊法規(guī)了解不甚全面，部分生物樣本分析機(jī)構(gòu)管理體系不完善，人員培訓(xùn)不到位等都導(dǎo)致了非主觀故意的數(shù)據(jù)記錄不規(guī)范、不及時(shí)、不全面、不持久、溯源性差等數(shù)據(jù)可靠性問題。

（2）主觀故意的數(shù)據(jù)可靠性

某化學(xué)原料藥有關(guān)物質(zhì)中某特定雜質(zhì)含量相對(duì)原研品高，但企業(yè)申報(bào)資料中未體現(xiàn)該信息，現(xiàn)場核查時(shí)發(fā)現(xiàn)，企業(yè)通過重設(shè)閾值降低了該雜質(zhì)的峰面積，從而使得該雜質(zhì)檢測數(shù)據(jù)低于原研品。隨著監(jiān)管法規(guī)和檢查力度的日趨提升，主觀故意的數(shù)據(jù)可靠性問題大大減少。

2 上市后藥品檢查中數(shù)據(jù)可靠性典型案例分析

隨著各國數(shù)據(jù)可靠性指南的發(fā)布實(shí)施，我國制藥企業(yè)已經(jīng)逐步認(rèn)識(shí)并基本實(shí)施了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。雖然在執(zhí)行過程中尚有諸多不規(guī)范性問題，但是由于行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的高度重視，電子數(shù)據(jù)可靠性（也是檢查重點(diǎn)）問題相較2015年之前已經(jīng)有了巨大改善。可是，當(dāng)我們積極倡導(dǎo)大力實(shí)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)時(shí)，如果紙質(zhì)記錄不完善跟進(jìn)，極少數(shù)不法企業(yè)會(huì)采取“刻意規(guī)避”的方式，例如：

（1）復(fù)測數(shù)據(jù)，直至獲得合格結(jié)果；

（2）修改積分參數(shù)至獲得理想數(shù)據(jù)；

（3）刪除違反意愿的數(shù)據(jù)；

（4）修改對(duì)照品稱樣量，調(diào)高或調(diào)低檢驗(yàn)結(jié)果；

（5）修改待測樣品稱樣量，調(diào)高或調(diào)低檢驗(yàn)結(jié)果等手段。

通過案例分析，我們能獲得怎樣的數(shù)據(jù)可靠性問題解決思路呢？

針對(duì)這種情況，建議在鞏固現(xiàn)有電子數(shù)據(jù)可靠性成果的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采取多種手段，把完善紙質(zhì)記錄數(shù)據(jù)的完整性提到與電子數(shù)據(jù)可靠性同等重要的位置，使紙質(zhì)記錄文件內(nèi)容全面、完整、準(zhǔn)確反映所對(duì)應(yīng)的活動(dòng)。

一是落實(shí)企業(yè)的主體責(zé)任，加強(qiáng)從業(yè)人員的職業(yè)道德操守。

二是加強(qiáng)培訓(xùn)，既包括業(yè)務(wù)能力培訓(xùn)，如法規(guī)、試驗(yàn)技能、理論知識(shí)、質(zhì)量管理體系、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)培訓(xùn)等，也要注重員工科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、求真、務(wù)實(shí)工作作風(fēng)的培養(yǎng)。

三是完善質(zhì)量管理體系，完善的質(zhì)量管理體系可以最大化地減少員工操作的隨意性，降低試驗(yàn)過程中記錄的偏差，從源頭保證數(shù)據(jù)的原始性和準(zhǔn)確性。

四是建立良好的企業(yè)文化，企業(yè)自上而下誠實(shí)守信的企業(yè)文化，是避免出現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性問題的基本保障。

五是利用外部資源，加強(qiáng)第三方審計(jì)，及時(shí)開展自查自糾，對(duì)發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)可靠性問題舉一反三，做好查漏補(bǔ)缺，倒逼完善質(zhì)量管理體系。

六是檢查人員科學(xué)地理解失敗數(shù)據(jù)，增加對(duì)正常失敗數(shù)據(jù)的包容性，讓企業(yè)從業(yè)人員消除顧慮，真實(shí)、完整地記錄所有數(shù)據(jù)。

七是對(duì)數(shù)據(jù)管理方面執(zhí)行較好的企業(yè)給予一定鼓勵(lì)，如對(duì)其新申報(bào)品種優(yōu)先審評(píng)審批、縮短審評(píng)時(shí)限，減少檢查力度和次數(shù)，開展正面宣傳，提升企業(yè)信譽(yù)和品牌價(jià)值等。