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隨著基于飛秒、準(zhǔn)分子等激光技術(shù)的醫(yī)療器械產(chǎn)品被應(yīng)用在治療屈光不正等問題上，屈光手術(shù)用激光治療設(shè)備在眼科手術(shù)中的使用越來越廣泛。

此類產(chǎn)品的原理是：激光束經(jīng)軟件控制，對角膜進(jìn)行精確切削，改變角膜曲率從而達(dá)到矯正屈光不正的目的。但激光作為能量產(chǎn)品的屬性和眼部相對精細(xì)的生理結(jié)構(gòu)決定了該類產(chǎn)品存在一定風(fēng)險。美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“FDA”）發(fā)布了《致眼科醫(yī)生關(guān)于屈光手術(shù)用激光儀的重要信函》（以下簡稱信函），以提示醫(yī)務(wù)工作者使用該類產(chǎn)品可能存在的問題和風(fēng)險點(diǎn)。本文總結(jié)了上述信函以及美國FDA《屈光手術(shù)激光設(shè)備的試驗用器械豁免（IDE）申報資料清單》（以下簡稱清單）的有關(guān)要求，以期為我國對該類產(chǎn)品的注冊監(jiān)管和臨床試驗審批提供借鑒經(jīng)驗。

《清單》中提到的試驗用器械豁免（IDE） 是FD&C Act（ 聯(lián)邦食品藥品化妝品法案）對于僅用于臨床試驗的醫(yī)療器械的管制措施，其主要的精神是讓研究發(fā)展中的醫(yī)療器械可以免除掉原有法規(guī)對以上市銷售為目的的器械產(chǎn)品的種種管制，而以較簡單的方式讓制造商通過臨床試驗來收集安全性和有效性的信息資料，從而為510(k) 法規(guī)和PMA（上市前批準(zhǔn)）申請?zhí)峁?shù)據(jù)支撐。FD&C Act 520(g)條款中授權(quán)FDA 對臨床試驗用的器械，可以免除企業(yè)注冊、產(chǎn)品登記、標(biāo)示、510(k)、PMA 或 醫(yī)療器械傷害報告等規(guī)定，除設(shè)計控制外，也不必遵循質(zhì)量體系法規(guī)的要求，但仍要具有與上市時同樣的合格標(biāo)準(zhǔn)（也就是說，制造商必須確保臨床試驗用的醫(yī)療器械已經(jīng)符合安全性評估），遵守特別的標(biāo)識規(guī)定（如注明限臨床試驗使用或警告語），也不允許制造商對臨床試驗用的醫(yī)療器械有廣告、商業(yè)化或任意延長臨床試驗期限的行為。對于大多數(shù)的PMA 申請而言，臨床試驗要求是必須的。然而，制造商在提交510(k) 申請的時候，卻僅在少數(shù)情況下要求提供臨床試驗數(shù)據(jù)。這里“試驗”還包括對已合法上市器械的改進(jìn)和新用途的臨床評價。

《清單》要求，申報者除了要提交產(chǎn)品的實驗室研究、動物實驗研究和臨床文獻(xiàn)等前期研究報告作為支持性材料外，還應(yīng)當(dāng)有非常詳細(xì)的臨床方案描述，包括對目標(biāo)值、樣本量、對照組設(shè)置等臨床試驗設(shè)計中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，都有明確的規(guī)定。

值得一提的是，《清單》中還明確規(guī)定豁免批準(zhǔn)分為兩個階段，包括可行性研究（不多于20人的臨床試驗）和超過20名受試者臨床試驗?？尚行匝芯康氖茉囌呷藬?shù)和中心數(shù)量應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的電氣安全性能、主要功能、關(guān)鍵工程要素等方面的情況來確定。超過20人的臨床試驗設(shè)備豁免必須在一般要求的基礎(chǔ)上，提供設(shè)備不存在主要故障或者故障已經(jīng)被解決到可以接受的證據(jù)，以及上述可行性研究的結(jié)果，并且可行性研究中的所有病例情況應(yīng)當(dāng)被逐個具體分析評估。

關(guān)于對照組的設(shè)置，《清單》中提到“從統(tǒng)計學(xué)觀點(diǎn)來看，與沒有對照組的試驗相比，這種前瞻性、隨機(jī)性、并行控制試驗應(yīng)提供更加客觀的結(jié)果。將同一名患者的另一只眼用作對照組可能比根本沒有對照組要好。”

關(guān)鍵工程要素方面，《清單》中要求應(yīng)提交設(shè)備屈光誤差（例如，近視、散光和遠(yuǎn)視）及激光特征方面的詳細(xì)科學(xué)分析和技術(shù)分析。

另外，《信函》描述了兩種未獲批就已被使用的產(chǎn)品：“黑盒激光”（本國沒有獲批的激光產(chǎn)品）及“灰色市場激光”（在美國生產(chǎn)但用于出口的或沒有收到FDA 批準(zhǔn)就銷售的進(jìn)口激光產(chǎn)品）。FDA 明確規(guī)定作為未獲批的III 類醫(yī)療設(shè)備，只有在FDA 批準(zhǔn)臨床試驗的IDE 后才能用于患者。在獲得IDE 的情況下，也僅可用于治療特定情況的少數(shù)受試者, 且進(jìn)行的任何研究也應(yīng)當(dāng)符合所有的IDE 法規(guī)。此外，F(xiàn)DA 在《信函》中提到了屈光用激光設(shè)備的常見不良事件，包括對角膜的傷害（可能需要角膜移植或多次角膜手術(shù)來修復(fù)）、嚴(yán)重的夜視問題以及時常發(fā)生的過度矯正（≥ +2.00D）。這些不良事件可能是由于激光束作用光區(qū)過小，激光均勻性嚴(yán)重不足，進(jìn)而產(chǎn)生一種非球面的切削模式。

《清單》和《信函》主要說明了屈光手術(shù)用激光產(chǎn)品的非上市使用情況，反映了美國FDA 在此方面的監(jiān)管經(jīng)驗和臨床試驗監(jiān)管的要求，也列舉了該類產(chǎn)品可能產(chǎn)生的一些不良事件及其原因，對于今后我國完善該領(lǐng)域的監(jiān)督管理具有借鑒意義。

然而，《清單》誕生時間較早，更多是基于準(zhǔn)分子激光等產(chǎn)品的特點(diǎn)給出的管理意見，對于目前屈光治療廣泛采用的飛秒激光的注冊監(jiān)管，應(yīng)當(dāng)在上述文件的基礎(chǔ)上，有所揚(yáng)棄的學(xué)習(xí)借鑒。

我國于2007 年發(fā)布了YY 0599《激光治療設(shè)備 準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)》的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并于2015 年進(jìn)行了修訂。目前國際國內(nèi)均尚未制定飛秒激光產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)領(lǐng)域監(jiān)管缺乏可以依據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)。為此，器審中心在參考和借鑒《清單》和《信函》的基礎(chǔ)上結(jié)合自身技術(shù)優(yōu)勢制定了《眼科飛秒激光治療設(shè)備技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，填補(bǔ)了此類產(chǎn)品的監(jiān)管指導(dǎo)空白。

此外，在《飛秒激光應(yīng)用于角膜制瓣的臨床試驗指導(dǎo)原則》的制定過程中，參考了《清單》中關(guān)于LASIK 屈光手術(shù)的相關(guān)描述，要求申請人提供動物實驗及小樣本量臨床試驗，只有當(dāng)小樣本量的臨床試驗完成可行性分析后方可進(jìn)行大樣本量規(guī)范的臨床試驗。而且我們更關(guān)注臨床試驗中使用的關(guān)鍵性能參數(shù)，要求在臨床試驗報告中體現(xiàn)關(guān)鍵性能參數(shù)包括掃描方式、激光波長、脈沖重復(fù)率、脈沖寬度（持續(xù)時間、半高寬）、脈沖能量及光束發(fā)散角。同時還要求在同品種比對的清單中詳細(xì)分析的關(guān)鍵性能參數(shù)和功能的差異。在對照組的設(shè)置方面，由于《清單》主要是對做完準(zhǔn)分子激光手術(shù)后整個屈光手術(shù)的評價，器審中心擬制定的《飛秒激光應(yīng)用于角膜制瓣的臨床試驗指導(dǎo)原則》主要評價角膜瓣的制作效果，二者側(cè)重點(diǎn)不同，因而《飛秒激光應(yīng)用于角膜制瓣的臨床試驗指導(dǎo)原則》雖計劃同樣設(shè)計前瞻性的研究方案、不設(shè)置器械對照，但并未采用同一患者左右對照的方式，而是以患者水平的結(jié)果作為主要分析，采用單組目標(biāo)值及單人單眼的方式，以期更客觀的評價成瓣的質(zhì)量。

《信函》中提到激光束作用光區(qū)過小，激光均勻性嚴(yán)重不足可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件，未來注冊資料的審查中也可以著重關(guān)注此類技術(shù)指標(biāo)及其對安全性的影響。

本文主要對美國FDA 發(fā)布的《信函》和《清單》進(jìn)行總結(jié)與分析，歸納了該類產(chǎn)品的主要風(fēng)險點(diǎn)和對我國監(jiān)管有較大借鑒意義的條款。這些內(nèi)容在我國相關(guān)指導(dǎo)原則中有所參考。兩份文件都反映出對該類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，但兩份文件的針對對象不同，同時也不太符合我國的行業(yè)現(xiàn)狀，應(yīng)當(dāng)有所選擇地學(xué)習(xí)借鑒。