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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-04-12 13:41
物質(zhì)在結(jié)晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。
同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorphism)。許多結(jié)晶藥物都存在多晶現(xiàn)象。
同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效，該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。
藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此對存在多晶型的藥物進行研發(fā)以及審評時，應(yīng)對其晶型分析予以特別的關(guān)注。
藥物的晶型可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。所以，多晶型可以影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。
許多藥物都具有不同的晶型，在有機化合物中大約1/3的樣品存在多晶型問題。通過對美國藥典(20版）片劑樣品統(tǒng)計，大約有40%的藥物存在多晶型現(xiàn)象。
不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)也會出現(xiàn)很大差異，如溶解度、溶出速度、熔點、溶化熱、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)等。多晶型現(xiàn)象是影響固體藥物質(zhì)量和療效的重要因素之一。
多晶型中有穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定型。晶格能不同導(dǎo)致藥物晶型不同，因此其熔點、溶解速度、溶解度等也有所不同。
穩(wěn)定型 (stable forms)
具有最小晶格能的晶型最穩(wěn)定，它們具有較髙的溶點和密度，較小的溶解度和溶出速度。
亞穩(wěn)定型（metastable forms)
晶格能較穩(wěn)定型大，它們的熔點和密度較低，溶解 度和溶出速度較穩(wěn)定型大。
無定型（amorphous forms)
無結(jié)晶結(jié)構(gòu)的藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶出速度高。
例如新生霉素在酸性水溶液中形成無定型，其溶解度比結(jié)晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。
藥物多晶型的分類， 目前似乎還沒有統(tǒng)一的標準，有用I、II、III分類的（如維生素B2），有用A、B、C分類的(如西咪替?。杏?alpha;、β、γ分類的（如吲哚美辛），也有按熔點髙低用H、L分類 的(如尼莫地平）。
同一藥物因晶型不同可引起溶解度差異。例如維生素B2有3種晶型, 在水中溶解度分別為：I型，60mg/ml; II型，80mg/ml; III型，120mg/ml。布洛芬的3種晶型1-ET、I-PG、I-DEG在不同溫度下溶解度不同。
亞穩(wěn)定型是不穩(wěn)定的，在一定溫度和壓力下，趨向轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定型。轉(zhuǎn)變速度取決于亞穩(wěn)定型和穩(wěn)定型之間的能量差。
又如利福平有I型、II型、SV型及無定型4種晶型，主要取決于結(jié)晶溶劑。利福平的晶型與其理化特性和生物利用度關(guān)系密切，不同的晶型用于人體或動物時，其溶解度、血藥濃度、尿藥濃度均有明顯差異。
現(xiàn)已證明，利福平的I型和II型晶型為有效晶型，其溶解速率基本一致，而無定型及SV型均不穩(wěn) 定，國外市售利福平曾為II型，但吸潮后易轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型，我國制得的I型性質(zhì)穩(wěn)定， 為國際所采用。
藥物多晶型對其溶解度或溶出速度的影響可直接影響到藥物的吸收速度，使生物利用度產(chǎn)生明顯差異并進而影響療效。
由乙醇中結(jié)晶的利福平（SV型）其生物利用度僅為從正丁醇中結(jié)晶（I型）的32.2%-35.6%，一般認為，熔點高的晶型，化學(xué)穩(wěn)定性好，但溶解度和溶出速度卻較低。
實驗表明，尼莫地平的低熔點晶型在常溫下的溶解度均大于高熔點晶型的溶解度，從而提示了兩者存在生物利用度上的差異。
很多晶型藥物在結(jié)晶過程中，溶劑分子能進入晶格從而使晶型改變，形成藥物的溶劑化物。
如果溶劑為水，即為水合物。由于結(jié)晶結(jié)構(gòu)的改變影響了其晶格能，因此溶劑化物與非溶劑化物在熔點、溶解度和溶出速度等物理性質(zhì)上有所不同。
在大多數(shù)情況下，溶解度和溶出速度按水合物<無水物<有機化物的順序排列。
例如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度為0.1mg/ml，無水物溶解度為0.39mg/ml，戊醇溶劑化物溶解度為0.8mg/ml。因晶型的影響，無水氨芐西林比其三水化合物的溶解度大20%，前者溶出速度和吸收量都較高。
藥物多晶型可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。
FDA對固體晶型藥物是按照簡化新藥申請（ANDA）的申請程序進行管理，申請者必須提交化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（CMC）的資料以支持ANDA的評價。
FDA要求申請人必須提供相應(yīng)的資料，以證明該藥與其原研藥或參比制劑（RLD）是藥學(xué)等效和生物等效，以保證藥物的治療效果等同于RLD。
且能夠按照GMP要求生產(chǎn)。無需證明研究的晶型藥物和RLD的活性成分表現(xiàn)同樣的物理特征，也無需證明藥物的固態(tài)形式未發(fā)生改變。
多年來，F(xiàn)DA批準了大量的ANDA，其中就包括與對應(yīng)的原研藥多晶型不同的仿制藥（如華法林、法莫替丁和雷尼替?。?。
原料藥的固態(tài)特性可能會對其表觀溶解度有顯著的影響。具有多晶型現(xiàn)象的藥物，其表觀溶解度的不同是否會影響制劑的生物利用度，取決于影響藥物吸收速度和程度的多種生理因素。
因此，當固體藥物不同晶型的表觀溶解度不同時，應(yīng)當關(guān)注其對BA/BE的可能影響。
藥物的生物藥劑學(xué)分類（BCS）可作為判斷多晶型問題對BA/BE影響程度的重要依據(jù)。
對于吸收僅受溶解影響的低滲透性藥物，不同多晶型表觀溶解度上的較大差別很可能影響其BA/BE。
對于吸收僅受腸滲透性影響的藥物，不同多晶型在表觀溶解度上的不同影響其BA/BE的可能性很小。
如果各種晶型具有相同的表觀溶解度或者溶解性，多晶型問題對BA/BE不太可能具有顯著影響，一般不需要制定原料藥及制劑的晶型控制標準。
按照BCS分類系統(tǒng)對藥物的溶解性進行區(qū)分，當藥物的至少一種晶型屬于低溶解性時，應(yīng)當制定原料藥的晶型控制標準。
如果美國藥典中收載了相關(guān)的適當?shù)亩嗑唾|(zhì)量標準，則可以采用這些標準作為原料藥多晶型的控制標準。否則，則需為原料藥多晶型建立一個新的標準。
對于藥物制劑,如果采用的原料藥是熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型或者與已批準的同一劑型使用相同結(jié)構(gòu)的多晶型，則一般不需要在質(zhì)量標準中制定晶型控制標準；
如果原料藥為亞穩(wěn)定晶型,由于生產(chǎn)工藝可能影響多晶型，則需要關(guān)注制劑制備及儲藏過程中可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)化,FDA建議謹慎使用亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)。
在證明仿制藥與原研藥體內(nèi)生物等效后，通常使用體外溶出度作為評價仿制藥批間質(zhì)量的標準。特殊情況下（例如難以建立制劑其他指標與晶型之間關(guān)系時），也需要考慮在制劑質(zhì)量標準中制定晶型控制標準。
綜上所述，仿制藥開發(fā)，尤其是仿制固體制劑和混懸劑時，要考慮晶型對制劑的穩(wěn)定性和生物利用度的影響，匯總為以下三點：
1. 仿制藥的活性成分必須與原研藥相同；
2. 仿制藥應(yīng)當有足夠的穩(wěn)定性并與原研藥生物等效；
3. 仿制藥生物等效性及穩(wěn)定性得到充分的試驗研究證實時，主藥的晶型也可以和原研不同。
晶型與固體制劑的關(guān)系非常密切，一方面，藥物的晶型變化會改變制劑的性能和質(zhì)量；結(jié)晶度、晶態(tài)會影響藥物的松密度性質(zhì)，進而影響制劑過程，如混合、填充、粉碎；
另一方面，研究固體制劑是涉及到晶型問題，一些工藝過程會改變多晶型的分子結(jié)構(gòu)、點陣排列，進而影響療效，所以說，藥物晶型和固體制劑相互影響。
常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70 %。
固體制劑的共同特點是與液體制劑相比，物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥物的均勻混合與準確劑量，而且劑型之間有著密切的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理膜、被吸收入血液循環(huán)中。
在固體劑型的制備過程中，首先將藥物進行粉碎與過篩后才能加工成各種劑型。如與其他組分均勻混合后直接分裝，可獲得散劑；如將混合均勻的物料進行造粒、干燥后分裝，即可得到顆粒劑；如將制備的顆粒壓縮成形，可制備成片劑；如將混合的粉末或顆粒分裝入膠囊中，可制備成膠囊劑等。
從藥物原料到固體制劑成品, 需要經(jīng)歷多步加工過程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和壓片, 這些加工工藝都可能使藥物晶型發(fā)生改變。
藥物晶型的改變一方面將引起藥物粉末的堆密度、靜電含量、休止角、流動性、變形比等粉粒性質(zhì)發(fā)生變化,
另一方面，由于同一藥物不同晶型的特性溶出速率、溶解度甚至藥理作用存在差異, 會導(dǎo)致固體藥物制劑的溶出度或體內(nèi)吸收發(fā)生改變, 從而影響生物利用度或治療的有效性。
因此熟悉固體制劑工藝對藥物晶型的影響, 對于控制藥品質(zhì)量、保證療效有著重要意義。
原料藥在制劑加工前常需精制如重結(jié)晶, 在重結(jié)晶過程中, 由于結(jié)晶溶劑不同、冷卻方式或溫度的變化常引起藥物晶型的改變。
如吲哚美辛具有A、B、C三種晶型。當用乙醇80℃結(jié)晶時得到A型, 苯室溫下結(jié)晶為B型, 乙醚結(jié)晶得C型。吲哚拉辛 在上述三種不同的溶劑中結(jié)晶, 也可得到三種晶型。
將法莫替丁溶于熱水后, 緩慢冷卻, 得高熔點A 晶型。將上述溶液快速冷卻, 得到熔點較低的B 型。A型的溶解速度較慢, 堆密度較高, 休止角較小( 41～42°), 變形比和靜電含量低。而兩種晶型體內(nèi)吸收速度、生物利用度相近 。這就意味著選用A 型制備片劑比B 型更適合。
粉碎過程常使藥物由穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷? 或使亞穩(wěn)定型變?yōu)榉€(wěn)定型或非晶型。長時間研磨會得到呈一定比例的混合物。
通常認為藥物在粉碎機械力作用下引起顆粒的溫度升高是使藥物晶型發(fā)生改變的一個原因。室溫下, 結(jié)晶型頭孢氨芐經(jīng)離心球磨機在200 r/ min 轉(zhuǎn)速下粉碎10 min, 結(jié)晶度下降至60%,粉碎2 h, 結(jié)晶度為0至4 h, 完全轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷汀?/span>
氯霉素棕櫚酸酯B 晶型在室溫下粉碎, 轉(zhuǎn)化為A 型的量隨時間延長而增加,至150 min 時, 達最大收率約80% , 再延長粉碎時間, 無進一步變化。C 晶型藥物在常溫下粉碎, 晶型變化次序為C →B→A。經(jīng)18min 粉碎, 完全轉(zhuǎn)變?yōu)锽 晶型, 再經(jīng)160 min 粉碎,A 晶型的含量又達到80% 。A 晶型粉碎10 min, 部分轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷? 繼續(xù)研磨, 沒有進一步的變化。
氯霉素棕櫚酸酯無論何種晶型經(jīng)研磨或粉碎足夠長的時間后, 最終總成為一個比例恒定的混合物, 含有20% 的非晶型, 80% 的A 晶型。
文獻還報道, 在上述相同的條件下加入晶種進行研磨, 可以大大縮短晶型轉(zhuǎn)變的時間: B 晶型中加入A 晶種, 40 min 即全部轉(zhuǎn)變?yōu)锳晶型; C 晶型中加入B 晶種, C→B 的時間縮短, 而加入A 晶種, 全部轉(zhuǎn)變?yōu)锳 晶型只需30 min。研磨時溫度也影響晶型的轉(zhuǎn)變。
吲哚美辛穩(wěn)定的C型, 在4℃條件下, 粉碎4 h, 成為非晶型; 而在30℃條件下, 經(jīng)6 h 粉碎轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)態(tài)A型; 亞穩(wěn)態(tài)A型在4℃下, 經(jīng)2 h 粉碎轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷? 而在30℃時, 雖經(jīng)過10 h 也不變?yōu)榉蔷汀?/span>
因此,藥物在較低的溫度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成, 而在較高的溫度下粉碎或研磨有利于穩(wěn)定型或亞穩(wěn)型的生成。
很多化合物可以與水或其它溶劑形成溶劑化物, 即假晶型。通常無水物的溶出速率和溶解度較含水物大, 藥效也有差別。
例如, 西咪替丁C 型為一水合物, 對胃和十二指腸潰瘍的效果最好, 而其他晶型( 或假晶型)效果較差。
在固體制劑的制備過程中, 制粒通常是必不可少的一步工藝過程, 而水或含醇水溶液是最常用的粘合劑。用含水溶液進行制粒常使無水物轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔铩?/span>
如無水卡馬西平( 穩(wěn)定型) 分別用水、5 0%乙醇溶液、乙醇制粒, 發(fā)現(xiàn)用水和乙醇制粒, 其晶型沒有改變, 但是以50%乙醇溶液制得的顆粒中無水卡馬西平卻轉(zhuǎn)變?yōu)楹袃蓚€結(jié)晶水的水合物。濕度對藥物晶型也有影響。
茶堿有無水型( Ⅰ) 、亞穩(wěn)型Ⅰ* 型和一水合物( Ⅱ) 形式。室溫下Ⅰ型很容易轉(zhuǎn)變?yōu)棰蛐? Ⅱ型脫水后, 所得無水型為亞穩(wěn)型Ⅰ* 型, Ⅰ* 型轉(zhuǎn)變?yōu)棰裥偷臅r間隨濕度的升高縮短。在以水為粘合劑制備茶堿片時, 無水茶堿將發(fā)生以下轉(zhuǎn)變: Ⅰ→Ⅱ→Ⅰ* →Ⅰ。用Ⅰ* 制備的茶堿片劑儲存于RH 33% 條件下, 10 d 內(nèi)完成了Ⅰ* →Ⅰ的轉(zhuǎn)變; 在RH 52%條件下, 4 d 內(nèi)完成了轉(zhuǎn)變。說明濕度增加, 加快了Ⅰ* →Ⅰ的轉(zhuǎn)變。
鹽酸金霉素 有A、B兩種晶型, B較A型溶解快, 溶解度大, 因此B晶型片劑在37℃溶出快, 生物利用度高。但是B晶型隨儲存時間延長溶解度將下降, 漸漸接近于A晶型的溶解度, 這是因為儲存過程中B晶型逐漸轉(zhuǎn)變成A晶型。在較高的溫度( 55 °C )和RH 100%條件下, 這種轉(zhuǎn)變十分迅速; 在20 °C ,RH65%下, 40 d 內(nèi)無晶型轉(zhuǎn)變; 而在干燥器中保存2年不發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。
說明濕度影響一些藥物晶型的轉(zhuǎn)變速度，控制濕度對保證藥效具有重要的意義。
多晶型藥物在高溫熔融后, 以不同方式冷卻結(jié)晶, 可得到不同晶型的藥物, 多晶型藥物在干燥時也常發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。干燥使許多假晶型化合物失去水或溶劑分子。
氯霉素棕櫚酸酯 有三種晶型, 穩(wěn)定型A 無藥理作用,亞穩(wěn)定型B、C 有藥理作用, 適用于臨床。C 晶型置于50℃, 經(jīng)10 h 后完全變?yōu)閬喎€(wěn)B型, 繼續(xù)加熱, B 晶型不轉(zhuǎn)變?yōu)锳 晶型; 在65 °C 以下加熱, 只轉(zhuǎn)變?yōu)锽 晶型, 也無A 晶型產(chǎn)生; 但在75℃下, 4 h 內(nèi)完全轉(zhuǎn)變?yōu)榫虰;至53 h 以上, 幾乎完全轉(zhuǎn)變?yōu)锳 晶型。
由此可知, 藥物在較低的加熱溫度下趨向于轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)型, 而在較高溫度下傾向于轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型。
多晶型藥物亞穩(wěn)定型與穩(wěn)定型在壓力下通常相互轉(zhuǎn)變, 并且隨著壓力的增大或壓片次數(shù)的增多轉(zhuǎn)變比例加大, 至一定的壓力或加壓次數(shù)后趨于恒定。
如氯磺丙脲 有A、B、C 三種晶型, A 為穩(wěn)定型, C為亞穩(wěn)型。實驗用100 mg A 或C 型在單沖壓片機上進行壓片, A 晶型經(jīng)一次壓力為196 MPa、壓能約13. 8 J/ g 的受壓過程后, 約有8% A 晶型轉(zhuǎn)變?yōu)镃晶型; 相反, 100 mg C 晶型約有10% 轉(zhuǎn)變?yōu)锳 晶型。隨著壓片次數(shù)的增多( 即壓能增大) , A、C 晶型的相互轉(zhuǎn)化率上升。經(jīng)重復(fù)壓片多次后, 不管原來的粉末是A 或C, 最后藥片中A、C 和非晶型B 三部分的比例為恒定的45: 25: 30。多晶型藥物在壓片時不但會產(chǎn)生晶型變化, 而且在不同的壓力下, 不同部位的晶型轉(zhuǎn)變程度也有所不同。這可能與片劑不同部位的受力不勻有關(guān)。
如咖啡因有兩種晶型, 亞穩(wěn)型A 和穩(wěn)定型B, A 型在100～150 MPa 壓力下, 片劑上表面A →B 最大轉(zhuǎn)化率達25%, 中部不足18%, 下表面和片劑邊緣轉(zhuǎn)化率也不同?；前繁锦：望}酸麥普替林 也存在這種情況。粒徑為63～250 Lm 的鹽酸麥普替林( 亞穩(wěn)Ⅲ型) 粉末經(jīng)壓片后, 轉(zhuǎn)化率較粒徑為0～125 Lm的粉末壓片時高。提示粉末粒度也影響晶型轉(zhuǎn)化率。Summer認為, 這是由于粒子變小, 接觸面增大,同樣壓力下粒子間作用力相對減少, 致使晶型轉(zhuǎn)化程度降低。
為確保固體制劑中的藥物為有效晶型，還需要控制轉(zhuǎn)型條件，要求考慮處方中各成分以及溶劑、制劑過程對藥物多晶型的影響。
固體制劑加工過程中有多種因素使多晶型藥物產(chǎn)生晶型改變, 對那些以多種晶型存在, 且不同晶型藥效差別較大的藥物, 必須研究和弄清各種因素( 包括單因素和復(fù)合因素) 對晶型的影響,
優(yōu)選重結(jié)晶溶劑和方式、干燥和粉碎的時間和溫度、粘合劑及生產(chǎn)儲存濕度等工藝條件, 最大限度地減少低效、無效晶型或易向無效或低效晶型轉(zhuǎn)化的不穩(wěn)定晶型的產(chǎn)生, 制定相應(yīng)操作規(guī)范。
同時應(yīng)對藥物終產(chǎn)品進行晶型分析和鑒定, 以確保藥品的療效。
來源：Internet
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