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天然藥物中的磺胺類藥物很罕見，但是自從現(xiàn)代抗生素問世以來，化學(xué)家人工合成的磺胺類藥物用于臨床已近50年，磺胺類藥物的穩(wěn)定性高、理化性質(zhì)良好和使用簡單，生產(chǎn)不需要消耗糧食等優(yōu)點(diǎn)，在豐富的藥物種類中發(fā)揮了優(yōu)勢，在藥物發(fā)展史上扮演了重要的角色，并在如今的醫(yī)藥領(lǐng)域繼續(xù)流行。特別是，一級磺胺類藥物在市場上很常見。在2018年最暢銷的小分子藥物中，200種藥物中有16種（8%）含有磺胺類藥物作為活性藥物成分(API)。

磺胺的合成方法非常有限，一級磺胺的經(jīng)典合成涉及活化的磺酰親電試劑（通常是磺酰氯）與氨或氨的衍生物的反應(yīng)以及隨后的脫保護(hù)步驟等（如下圖)。上述方法對于一些易得的磺酰氯仍然被廣發(fā)使用，但是其缺點(diǎn)是顯而易見的?；酋Ｂ葘λ置舾?，并且由于其通過強(qiáng)酸性和氧化性氯磺化條件合成，對于分子中的官能團(tuán)的耐受性的限制較大。此外，氣態(tài)氨的處理也具有挑戰(zhàn)性，而使用固體氨或液氨替代物必然會導(dǎo)致原子和經(jīng)濟(jì)的損失。由于這些原因，磺酰胺合成的替代方法的發(fā)展，特別是一級磺酰胺的合成，近年來備受關(guān)注。

作者研究團(tuán)隊(duì)(Org. Lett. 2020, 22, 9495−9499)率先使用亞礬胺試劑（R（O)-N=S=O)來制備具有合成和藥用價值的高氧化態(tài)硫化物。利用烷基和芳基溴化物衍生物的有機(jī)金屬親核試劑，如格氏試劑和有機(jī)鋰試劑，作者設(shè)計了一鍋法合成磺胺，亞磺酰亞胺（磺胺的前體）和亞砜胺。在作者對亞砜胺合成的研究中，我們開發(fā)了一類新的亞礬胺，N-亞礬基-O-芳基羥胺，含有可裂解的N-O鍵。當(dāng)與有機(jī)金屬試劑在-78°C下反應(yīng)時，這些化合物形成高度親電的亞礬基硝基苯；然后這些反應(yīng)中間體可與第二碳親核試劑或反應(yīng)，分別得到亞砜胺或磺胺。因此，我們著手設(shè)計一種具有更強(qiáng)N-O鍵的試劑，推斷這將提高N-O斷裂的屏障。我們決定用釋放電子的叔丁基取代氧上的芳基是最佳的。

為了驗(yàn)證這種新試劑和新反應(yīng)是否具有普遍性，作者嘗試了各種類型的有機(jī)物，苯環(huán)，取代苯環(huán)，五元雜環(huán)，烷基，烯丙基等，都獲得了成功。

接著作者推測了可以的機(jī)理。

總之，通過新型亞砜胺試劑的開發(fā)應(yīng)用，作者開發(fā)出了一種全新的合成一級磺胺的方法。We believe this method wil find use as a straightforward way to install polarity and dra matically alter the physicoche mical properties of molecules starting from common alkyl and aryl halides.

參考文獻(xiàn)：

Primary Sulfonamide Synthesis Using the Sulfinylamine Reagent N?Sulfinyl?O?(tert-butyl)hydroxylamine, t?BuONSO