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對(duì)于藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，從事分析工作的同學(xué)再熟悉不過，性狀、鑒別、檢查、含量測定。

 

其中檢查項(xiàng)基本可分為安全性檢查和有效性檢查。

 

有效性檢查項(xiàng)目包括大家熟知的裝量差異、溶出度、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、水分、有關(guān)物質(zhì)等等......

 

微生物限度檢查和無菌檢查則屬于安全性檢查的部分。

 

安全性檢查是比有效性檢查的項(xiàng)目更加需要關(guān)注和嚴(yán)格制定的。

 

1.什么情況下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中該制定微生物限度？

 

2.什么情況下該制定無菌檢查？

 

3.限度又該如何確定？

 

這是2015年版《中國藥典》二部下的甲狀腺片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，微生物限度內(nèi)容是否了解呢？

 

   

這是2015年版《中國藥典》二部下注射用甲氨蝶呤的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無菌檢查項(xiàng)是否能看懂呢？

 

 

 

下面咱們?cè)敿?xì)了解微生物限度檢查和無菌檢查。

 

什么是無菌檢查

 

藥典中常見的格式：

 

無菌   取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，依法檢查（通則1101），應(yīng)符合規(guī)定。

 

無菌檢查法系用于檢查藥典要求無菌的藥品、生物制品、醫(yī)療器具、原料、輔料及其他品種是否無菌的一種方法。

 

限度制定

 

1、制劑通則或品種項(xiàng)下要求無菌及標(biāo)示無菌的制劑和原輔料應(yīng)制定無菌限度。包括注射劑、眼用制劑、吸入液體制劑、沖洗劑等。

 

2、用于手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻?、?yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑。

 

檢查方法

無菌檢查法包括薄膜過濾法和直接接種法。只要供試品性質(zhì)允許，應(yīng)采用薄膜過濾法。

 

薄膜過濾法一般應(yīng)采用封閉式薄膜過濾器。無菌檢查用的濾膜孔徑應(yīng)不大于0.45微米 ，直徑約為50mm。根據(jù)供試品及其溶劑的特性選擇濾膜材質(zhì)。使用時(shí)，應(yīng)保證濾膜在過濾前后的完整性。

 

直接接種法適用于無法用薄膜過濾法進(jìn)行無菌檢查的供試品，即取規(guī)定量供試品分別等量接種至硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基和胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基中。

 

結(jié)果判定

 

供試品管	陰性管	陽性管	結(jié)果表明
+	-	+	不符合規(guī)定
-	-	+	符合規(guī)定
+或-	+	+	試驗(yàn)無效
	+	-	試驗(yàn)無效
	-	-	試驗(yàn)無效

注：+表示有菌生長，-表示無菌生長  2015版《中國藥典》1101 無菌檢查法

 

 

什么是微生物限度檢查？

 

藥典中常見的格式：

微生物限度    取本品，照非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法（通則1105）和控制菌檢查法（通則1106）及非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則1107）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

 

微生物限度檢查法系檢查非規(guī)定滅菌制劑及其原料、輔料受微生物污染程度的方法。

 

檢查項(xiàng)目包括需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)及控制菌檢查。

 

微生物計(jì)數(shù)法：用于能在有氧條件下生長的嗜溫細(xì)菌和真菌的計(jì)數(shù)。

 

控制菌檢查法：用于在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，檢查供試品中是否存在特定的微生物。

 

微生物計(jì)數(shù)法的供試品檢查包括三種方法：平皿法、薄膜過濾法、MPN法，都是根據(jù)計(jì)數(shù)方法適用性試驗(yàn)確定的。

 

    

控制菌檢查根據(jù)藥物劑型的不同，包括大腸埃希菌、耐膽鹽革蘭氏陰性菌、沙門菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、梭菌、白色念珠菌。

 

結(jié)果判斷

 

需氧菌總數(shù)指TSA培養(yǎng)基上生長的總菌落數(shù)，霉菌和酵母菌總數(shù)指SDA培養(yǎng)基上生長的總菌落數(shù)。

 

控制菌檢查則以陽性對(duì)照試驗(yàn)檢出相應(yīng)控制菌、陰性對(duì)照試驗(yàn)無菌生長下，供試品檢查的結(jié)果為準(zhǔn)。

 

限度制定

微生物限度的制定，根據(jù)制劑、原料、中藥提取物的不同，標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有不同：

 

# 第一種情況

 

如果制劑是非無菌化學(xué)藥品制劑、或生物制品制劑、或不含藥材原粉的中藥制劑，請(qǐng)看表1的限度標(biāo)準(zhǔn)。       

 

   

2015版《中國藥典》四部—1107 非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)

 

舉個(gè)例子，如阿司匹林腸溶片。

 

 

首先，判斷其分類屬于口服給藥的固體制劑。

 

其次，在上表中找到其所屬分類（第一列第二行）。

 

則其應(yīng)遵守的限度標(biāo)準(zhǔn)如下：

 

需氧菌總數(shù)的限度應(yīng)是10^3，即2000cfu/g；

 

霉菌和酵母菌總數(shù)的限度是10^2，即200cfu/g；

 

不得檢出大腸埃希菌（1g或1ml），含臟器提取物的制劑還不得檢出沙門菌（10g或10ml）。

 

 標(biāo)準(zhǔn)的一些說明：

 

2015版《中國藥典》四部通則1107中關(guān)于菌數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的解釋 。

 

 

根據(jù)藥典中大腸埃希菌的檢查方法，表1中的"控制菌"項(xiàng)下的要求才被規(guī)定為“不得檢出大腸埃希菌（1g或1ml）”。

 

 

 

 

同理適用于沙門菌的檢驗(yàn)，表1中的"控制菌"項(xiàng)下的要求規(guī)定為“含臟器提取物的制劑還不得檢出沙門菌（10g或10ml）”。

 

# 第二種情況

 

如果你做的是中藥制劑，就分為兩種情況：不含藥材原粉和含藥材原粉，不含藥材原粉請(qǐng)看剛才說過的表1，含藥材原粉請(qǐng)看下表2。

 

與表1相比，其控制的限度和控制菌檢查項(xiàng)均有變化。   

 

 

# 第三種情況

 

非無菌藥用原料及輔料的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)見表3

 

 

 

# 第四種情況

 

中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)見表4

 

 

 

總結(jié)

 

看完上述講解后，我們?cè)倏匆槐殚_篇的示例，是不是能很好理解了？

              

隨便選一個(gè)藥品原料、輔料、制劑，該做無菌？該做微生物限度？做哪方面內(nèi)容？各自限度是什么？都能回答出來了吧？

 

大家可以通過下圖回顧本文內(nèi)容：

 

 

 

此外，藥典標(biāo)準(zhǔn)畢竟是最低標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)會(huì)根據(jù)自己產(chǎn)品的具體質(zhì)量制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)比藥典更嚴(yán)格一些，但不管怎么制定，都是菌數(shù)縮小一些，內(nèi)容還是上文所述這幾項(xiàng)。

 

有的研究機(jī)構(gòu)不具備做微生物限度檢查和無菌檢查的條件，會(huì)選擇外包這部分實(shí)驗(yàn)，但是外包做的合不合格，自家產(chǎn)品的微生物方面的穩(wěn)定性如何，看完這篇文章，外包甩回來微生物結(jié)果是不是能輕松接住了？

供試品管	陰性管	陽性管	結(jié)果表明
+	-	+	不符合規(guī)定
-	-	+	符合規(guī)定
+或-	+	+	試驗(yàn)無效
	+	-	試驗(yàn)無效
	-	-	試驗(yàn)無效