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FDA對(duì)2015-2019年收的到263個(gè)凍干產(chǎn)品（包括創(chuàng)新藥和仿制藥）的工藝缺陷進(jìn)行分類，根據(jù)凍干產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程將工藝缺陷分為配制，過(guò)濾，灌裝和凍干四個(gè)大類。下面分別討論各步驟中常見(jiàn)的缺陷。

 

配制 

 

配制是起始物料的溶解過(guò)程，配制應(yīng)保證原輔料充分溶解和均一。

 

1.在配制過(guò)程中應(yīng)考慮合適的環(huán)境控制（比如溫度，相對(duì)濕度，光照），尤其是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)，容易降解的原料，應(yīng)盡可能的采取措施避免原料降解，比如原料使用之前存儲(chǔ)在低溫環(huán)境。

 

2.在配制過(guò)程中如果存在過(guò)量投料，必須解釋過(guò)量投料的原因，過(guò)量投料具體的量。

 

3.根據(jù)ICH Q1A(R2)，制劑申報(bào)批生產(chǎn)應(yīng)使用不同批次的API。有些案例將幾批原料混合在一起，就無(wú)法考察單一批次原料對(duì)制劑的影響，也違背了ICH指南的初衷。

 

4.在配制過(guò)程中，原輔料應(yīng)混合均勻。中間體藥液的pH應(yīng)能使原料的溶解度和穩(wěn)定性達(dá)到最好的狀態(tài)。因此在配制環(huán)節(jié)應(yīng)考察（不限于）：（1）原輔料的加入順序。（2）原料在不同pH和溫度下的溶解度和穩(wěn)定性。（3）中間體藥液在光照和有氧環(huán)境下的穩(wěn)定性。（4）生產(chǎn)條件下原料藥的溶解速度。這些研究是制定生產(chǎn)工藝控制的依據(jù)。配制環(huán)節(jié)常見(jiàn)的缺陷是缺乏對(duì)這些工藝參數(shù)的控制，另外就是缺少批量放大的支持性研究，尤其是對(duì)溶解性差，需要較長(zhǎng)時(shí)間溶解的藥物。

 

5.對(duì)于膠體分散液，懸浮液和乳液等非單相溶液，更應(yīng)該關(guān)注原輔料是否能混合均勻。

 

6.對(duì)于處方中含有金屬螯合劑或者強(qiáng)酸的產(chǎn)品，所有和藥液接觸的金屬生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)滿足ASTM 316/316L的要求，以降低元素雜質(zhì)和表面腐蝕的風(fēng)險(xiǎn)。

 

配制環(huán)節(jié)常見(jiàn)的缺陷實(shí)例：

 

①解釋申報(bào)批中原料3%過(guò)量投料的原因，如果過(guò)量投料的目的是彌補(bǔ)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的損失，需要證明不同批次之間的損失量是穩(wěn)定的，并且成品均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

②原料溶解性差，申報(bào)批中原料溶解的攪拌時(shí)間是15h，商業(yè)批批量是申報(bào)批批量的8倍，但沒(méi)有研究商業(yè)批批量確保原料溶解的措施，需要證明商業(yè)批的攪拌參數(shù)（比如攪拌速度，攪拌時(shí)間等）是能保證原料充分溶解。另外，注意到原料溶解后是渾濁的，因此不能用目檢判斷是否溶解完全，建議對(duì)過(guò)濾后藥液進(jìn)行含量檢測(cè)，作為中控檢測(cè)項(xiàng)目。

 

③產(chǎn)品處方中含有金屬螯合劑EDTA，應(yīng)證明所有和藥液接觸的金屬生產(chǎn)設(shè)備滿足ASTM 316/316L的要求。

 

④中間體藥液pH范圍制定太寬泛，并且沒(méi)有制定依據(jù)。請(qǐng)收緊pH范圍，或者證明原料在這個(gè)pH范圍內(nèi)的溶解性和穩(wěn)定性均能滿足要求。

 

⑤申報(bào)批中沒(méi)有規(guī)定攪拌時(shí)間的終點(diǎn)，而是規(guī)定為“攪拌至溶解”或者“攪拌時(shí)間不少于多長(zhǎng)時(shí)間”。建議根據(jù)研究數(shù)據(jù)或者申報(bào)批生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，規(guī)定攪拌時(shí)間的上下限。

 

無(wú)菌過(guò)濾

 

原輔料在過(guò)濾環(huán)節(jié)可能會(huì)被濾膜或者傳送管道吸附，從而影響終產(chǎn)品的含量。尤其是生產(chǎn)前還需要用非藥液的液體潤(rùn)濕濾膜，檢測(cè)濾膜的完整性。因此如果沒(méi)有確定灌裝前的最小排放體積，證明產(chǎn)品的含量或防腐劑濃度滿足要求，就會(huì)引發(fā)缺陷。

 

另外需要注意的是中間體藥液的兼容性測(cè)試（比如含量，有關(guān)物質(zhì)，pH）,與中間體藥液接觸的任何生產(chǎn)設(shè)備（比如容器，管道，過(guò)濾器和墊片等）需要符合21 CFR 211.65和ICH Q75.1的要求。最常見(jiàn)的缺陷是沒(méi)有充分評(píng)估藥液與生產(chǎn)設(shè)備接觸導(dǎo)致的可提取物和浸出物的風(fēng)險(xiǎn)。推薦參考USP<1163>,<1664>,<87>,<88>,<381>和<661>。

 

過(guò)濾環(huán)節(jié)常見(jiàn)缺陷實(shí)例如下

 

①需要規(guī)定灌裝前最小排放體積，從而確保原輔料不會(huì)被濾膜或管道等吸附。

 

②證明與藥液接觸的所有塑料組件符合USP<87>和<88>的要求。

 

③處方中使用了高濃度的環(huán)糊精來(lái)增加原料藥的溶解度，但同時(shí)也增加了藥液與生產(chǎn)設(shè)備中塑料組件的浸出風(fēng)險(xiǎn)，請(qǐng)?zhí)峁﹩蝹€(gè)生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)最差條件的可提取物研究，或者也可以對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行可提取物研究。

 

④如果處方中含有有機(jī)溶劑，那使用水研究濾膜的可提取物研究是不合適的，需要使用能代表產(chǎn)品的有機(jī)溶劑進(jìn)行濾膜的可提取物研究。

 

⑤鼓勵(lì)對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行可提取研究，確認(rèn)或消除高于分析評(píng)估閾值水平的可提取物或其衍生物。

 

灌裝

 

①最大暫存時(shí)間研究要有數(shù)據(jù)支持（比如化學(xué)，物理或微生物等），灌裝暫停時(shí)間研究等。

 

②對(duì)于凍干產(chǎn)品中間體藥液的灌裝體積，USP<1151>是不適用的，但USP<1151>對(duì)凍干產(chǎn)品的復(fù)溶體積是適用的。灌裝體積應(yīng)符合USP<905>的要求。為確保產(chǎn)品能提供跟說(shuō)明書(shū)一致的劑量，申請(qǐng)人應(yīng)提供以下信息

 

（1）處方濃度（2）灌裝體積范圍（3）標(biāo)簽中規(guī)定的稀釋劑體積（4）復(fù)溶產(chǎn)品的總體積（5）考慮到抽取和注射過(guò)程的損失，實(shí)際注射的藥液體積。

 

③實(shí)際生產(chǎn)中或者能對(duì)灌裝重量實(shí)現(xiàn)100%的在線監(jiān)測(cè)，或者提供一個(gè)詳細(xì)的取樣計(jì)劃（比如取樣數(shù)量和頻率）

 

灌裝過(guò)程中常見(jiàn)的缺陷實(shí)例

 

①請(qǐng)?zhí)峁└鶕?jù)標(biāo)簽說(shuō)明產(chǎn)品復(fù)溶后的總體積，如果復(fù)溶后的總體積不滿足USP<1151>的要求，請(qǐng)參照USP<697>進(jìn)行可抽取體積和注射體積研究，報(bào)告可遞送體積。

 

②根據(jù)復(fù)溶產(chǎn)品的總體積，只有過(guò)量灌裝才能保證復(fù)溶后藥液的濃度是0.5mg/ml，請(qǐng)調(diào)整灌裝控制策略。

 

③提供灌裝環(huán)節(jié)詳細(xì)的檢測(cè)灌裝體積的中控取樣計(jì)劃。

 

④灌裝暫停將導(dǎo)致藥液升溫至室溫，申報(bào)資料表明原料在室溫下容易降解，需要提供灌裝暫停時(shí)間，以及最小排放體積，并解釋這些中控措施的制定依據(jù)。

 

⑤產(chǎn)品對(duì)光照和氧氣敏感，需要提供產(chǎn)品在放入凍干機(jī)之前的暫存環(huán)境控制措施。

 

凍干

 

導(dǎo)致凍干產(chǎn)品審評(píng)延期的一個(gè)重要原因就是申請(qǐng)者對(duì)凍干工藝沒(méi)有充足的認(rèn)識(shí)和理解。研發(fā)人員應(yīng)該對(duì)凍干過(guò)程中的關(guān)鍵溫度有足夠的研究，比如產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，共晶點(diǎn)，塌陷溫度，否采取退火等措施。常用的方法是差示熱掃描，凍干顯微鏡等。采取退火操作能降低

 

1.凍干環(huán)節(jié)常見(jiàn)的缺陷是沒(méi)有對(duì)一次干燥和二次干燥的終點(diǎn)沒(méi)有合理的解釋?？紤]到過(guò)早開(kāi)展二次干燥會(huì)導(dǎo)致冷凍塊的塌陷或者融化，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)一次干燥終點(diǎn)的制定有充分的理解。

 

2.值得注意的是申請(qǐng)人很少在商業(yè)批的放大計(jì)劃里監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的溫度或凍干進(jìn)度，可能是因?yàn)樯暾?qǐng)人對(duì)凍干過(guò)程的中控措施沒(méi)有很好的理解（比如熱電偶，皮拉尼表和壓力升測(cè)試）。

 

3.干燥不足導(dǎo)致終產(chǎn)品的水分太多，可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的保質(zhì)期縮短，因此申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)二次干燥參數(shù)進(jìn)行合理的設(shè)置。

 

4.終產(chǎn)品的水分含量會(huì)影響終產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，應(yīng)明確終產(chǎn)品的水分含量目標(biāo)，從而確保終產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于產(chǎn)品長(zhǎng)期和加速的儲(chǔ)存溫度。

 

商業(yè)批放大應(yīng)有科學(xué)的取樣計(jì)劃，因?yàn)閿?shù)量變大，凍干機(jī)性能差異等都能導(dǎo)致批次間的差異。申請(qǐng)人應(yīng)明白凍干機(jī)設(shè)備間的差異，鑒別出所有的關(guān)鍵工藝參數(shù)（比如溫度，升降溫速率，保持時(shí)間，各階段的壓力等），也應(yīng)認(rèn)識(shí)到凍干機(jī)滿載或部分滿載的能力差異。

 

凍干環(huán)節(jié)常見(jiàn)的缺陷實(shí)例

 

申報(bào)批的凍干工藝參數(shù)將用于商業(yè)批，無(wú)論批量大小，以下主要指批量放大方面的缺陷

 

1.申報(bào)批凍干的關(guān)鍵工藝參數(shù)（比如板層溫度，升降溫速率，腔室壓力）適用于商業(yè)批，應(yīng)有科學(xué)的解釋。

 

2.批量放大時(shí)，應(yīng)明確每個(gè)托盤(pán)放多少樣品，每個(gè)板層放多少托盤(pán)，使用幾個(gè)板層。

 

3.解釋批量放大后，一次干燥的終點(diǎn)是否還合理。

 

4.干燥是凍干的關(guān)鍵工藝參數(shù)，商業(yè)批批量放大，凍干機(jī)是否滿載。

 

5.提供詳細(xì)的取樣計(jì)劃，研究?jī)龈蓹C(jī)不同板層位置上的終產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否有差異。

 

解釋凍干工藝參數(shù)是如何確定的

 

1.解釋一次干燥的板層溫度是如何確定的，跟玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和塌陷溫度的關(guān)系，或者提供任何合理的熱分析數(shù)據(jù)。

 

2.提供凍干過(guò)程中詳細(xì)的溫度和壓力變化數(shù)據(jù)，提供壓力升數(shù)據(jù)以合理解釋一次干燥和二次干燥終點(diǎn)制定依據(jù)。

 

3.應(yīng)明確申報(bào)批和商業(yè)批每個(gè)托盤(pán)放多少樣品，每個(gè)板層放多少托盤(pán)，使用幾個(gè)板層。

 

4.提供詳細(xì)的取樣計(jì)劃，研究?jī)龈蓹C(jī)不同板層位置上的終產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否存在差異。

 

5.退火能防止甘露醇結(jié)晶導(dǎo)致小瓶在凍干過(guò)程中破碎，但是申請(qǐng)者的工藝?yán)锊](méi)有退火步驟，那申請(qǐng)者是采取了哪些措施降低小瓶在凍干和儲(chǔ)存期間破碎的風(fēng)險(xiǎn)呢。

 

注：什么是凍干過(guò)程中一次干燥的終點(diǎn)

 

觀點(diǎn)：1.瓶子中的游離冰已經(jīng)全部去除，不用擔(dān)心二次干燥升溫時(shí)樣品塌陷或者融化。2.凍干過(guò)程中耗時(shí)最長(zhǎng)和花費(fèi)最多的工藝。3.用牙簽插進(jìn)凍干塊的中心，抽出后牙簽是干凈的。4.實(shí)際上并沒(méi)有什么一次干燥或者二次干燥，凍干過(guò)程中板層溫度可以一直上升。

 

除了這些生產(chǎn)環(huán)節(jié)常見(jiàn)的缺陷以外，另外的缺陷常見(jiàn)生產(chǎn)時(shí)間，收率，批量和目檢。

 

生產(chǎn)時(shí)間

 

根據(jù)21 CFR 211.111，生產(chǎn)過(guò)程的每個(gè)環(huán)節(jié)都應(yīng)該有時(shí)間限制，從原料藥投料開(kāi)始的所有可能的暫停和保持時(shí)間都應(yīng)該有數(shù)據(jù)支持（比如化學(xué)，物理或微生物數(shù)據(jù)等）

 

缺陷實(shí)例

 

1.原料藥在水中容易降解，應(yīng)制定從原料藥投料開(kāi)始到凍干開(kāi)始的最長(zhǎng)時(shí)間。另外證明中間體藥液和生產(chǎn)設(shè)備接觸后的最差生產(chǎn)條件下，產(chǎn)品的質(zhì)量仍然符合質(zhì)量要求。

 

2.處方中含有有機(jī)溶劑，增加了和生產(chǎn)組件中塑料材質(zhì)的浸出物風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)確定灌裝過(guò)程中最長(zhǎng)暫停時(shí)間，從而限制中間體藥液和生產(chǎn)設(shè)備的靜態(tài)接觸，并提供最小排放體積，以便從新開(kāi)始灌裝，并證明這些控制措施能降低藥液和生產(chǎn)設(shè)備接觸導(dǎo)致的終產(chǎn)品浸出物風(fēng)險(xiǎn)。

 

收率

 

如果未對(duì)產(chǎn)品的收率進(jìn)行控制，那么就會(huì)引發(fā)缺陷。制定產(chǎn)品收率能夠確保當(dāng)產(chǎn)量出現(xiàn)無(wú)法解釋的差異后，能去調(diào)查那些可能影響藥品質(zhì)量和安全性的問(wèn)題。經(jīng)常發(fā)現(xiàn)或者不制定收率，或者收率范圍特別寬，導(dǎo)致不能反應(yīng)關(guān)鍵的生產(chǎn)情況。在工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)時(shí)應(yīng)該確定收率范圍，然而在申報(bào)資料遞交時(shí)，都是根據(jù)注冊(cè)批和穩(wěn)定性批次制定暫定收率范圍。

 

缺陷實(shí)例

 

1.批記錄中沒(méi)有規(guī)定收率，請(qǐng)根據(jù)以往生產(chǎn)批次經(jīng)驗(yàn)，為每個(gè)生產(chǎn)步驟規(guī)定收率范圍。

 

2.“不少于40%”的收率標(biāo)準(zhǔn)不能正確反映注冊(cè)批次“98.0%±2.0%”的結(jié)果，收進(jìn)收率范圍并制定收率上限。

 

批量缺陷實(shí)例

 

產(chǎn)品的灌裝體積是8ml，建議最小注冊(cè)批量是8L，但申請(qǐng)者的注冊(cè)批量是7.5L，并且計(jì)劃商業(yè)批批量放大至75L，我們建議申請(qǐng)者的商業(yè)批批量和注冊(cè)批批量保持一致，并且如果將來(lái)批量放大，應(yīng)提供事前批準(zhǔn)補(bǔ)充（PAS）。請(qǐng)參考2014年的FDA工業(yè)指南“仿制藥：原料藥和成品的穩(wěn)定性檢測(cè)-問(wèn)與答”。

 

目檢缺陷實(shí)例

 

1.在批記錄中補(bǔ)充100%目檢的不合格品率。

 

2.注冊(cè)批目檢的不合格品率高達(dá)12%，解釋不合格品率高的原因，并制定在商業(yè)批減少不合格品率的控制措施。

 

以上就是凍干制劑常見(jiàn)的凍干工藝缺陷，希望能對(duì)大家的實(shí)際研發(fā)工作能有些許幫助！

 

參考文獻(xiàn)：

1.A Regulatory Perspective on Manufacturing Processes Pertaining to Lyophilized

Injectable Products