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本文主要對(duì)密閉膠囊填充系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)與應(yīng)用注意事項(xiàng)進(jìn)行探討——在2010版中國(guó)GMP第46條中提到：“生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備”。

在國(guó)外一般是用OEL（職業(yè)接觸限值）來(lái)定義藥物活性的大小，根據(jù)OEL值的大小定義不同的OEB（職業(yè)防護(hù)等級(jí)）級(jí)別，并采用不同的防護(hù)措施，以保證操作人員不受藥物毒害和保護(hù)環(huán)境。近年來(lái)中國(guó)國(guó)內(nèi)高活性藥物制劑特別是替尼類抗腫瘤仿制藥研發(fā)及生產(chǎn)規(guī)模不斷擴(kuò)大，OEL概念逐漸引入到制劑生產(chǎn)中，對(duì)適用于高活性藥物的密閉設(shè)備提出了新的需求。

滿足高活性藥物進(jìn)行膠囊填充而設(shè)計(jì)的由密閉膠囊機(jī)及相關(guān)輔助設(shè)備組成的密閉填充系統(tǒng)，采用了密閉隔離、負(fù)壓控制、密閉傳輸、袋進(jìn)袋出（BIBO）、WIP清洗等防塵和密閉技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)OEL<10?µg/m3甚至更高級(jí)別要求的高活性藥物的膠囊填充操作。

膠囊填充生產(chǎn)區(qū)的密閉隔離 

普通的自動(dòng)膠囊充填機(jī)的主電機(jī)和機(jī)械傳動(dòng)部分安裝在臺(tái)面下并由不銹鋼護(hù)罩保護(hù)，臺(tái)面采用進(jìn)口不銹鋼拉絲板覆蓋，計(jì)量充填部分即物料生產(chǎn)操作區(qū)部分安裝在臺(tái)面上部，采用可對(duì)開(kāi)式鋼化玻璃門罩密封。為加強(qiáng)設(shè)備密閉性，密閉型膠囊機(jī)設(shè)計(jì)為兩體式結(jié)構(gòu)，生產(chǎn)區(qū)即臺(tái)面以上框架與護(hù)罩采用隔離器式的一體化設(shè)計(jì)，框架臺(tái)面罩處采拋光處理，表面粗糙度不大于Ra0.5；四面鋼化玻璃窗與框架之間采用充氣密閉，并安裝有干預(yù)生產(chǎn)的硅膠手套（圖1）；所有運(yùn)動(dòng)的軸套與軸采用優(yōu)質(zhì)密封圈，有效防止臺(tái)面上粉塵進(jìn)入底部傳動(dòng)區(qū)。

為增加生產(chǎn)區(qū)的密閉效果，在隔離生產(chǎn)操作區(qū)的同時(shí)，增加排風(fēng)設(shè)計(jì)，在生產(chǎn)時(shí)維持生產(chǎn)區(qū)腔體內(nèi)始終處于負(fù)壓狀態(tài)，避免粉塵泄漏。進(jìn)排風(fēng)均采用F9+H13的中效及高效過(guò)濾器，防止粉塵進(jìn)入大氣造成污染。所有過(guò)濾器均采用袋進(jìn)袋出（Bag-in bag out,BIBO）方式更換，防止更換過(guò)濾器時(shí)操作人員因吸入有害粉塵而造成傷害。

圖1 膠囊填充機(jī)生產(chǎn)操作區(qū)一體化隔離器照片

外部輔機(jī)的密閉設(shè)計(jì)與連接

除膠囊填充機(jī)主機(jī)采用密閉設(shè)計(jì)以外，與膠囊機(jī)連接的輔機(jī)如膠囊拋光機(jī)、金屬檢測(cè)儀等也需要具有相同的密閉性能，如CIEA金屬檢測(cè)儀就有相應(yīng)OEL密閉等級(jí)的型號(hào)。

為防止頻繁取樣可能造成的污染，密閉膠囊機(jī)最好配備在線檢測(cè)裝量等功能或至少具有在線取樣檢測(cè)功能的檢測(cè)設(shè)備。人工取樣時(shí)需要采取套袋方式，避免粉塵泄漏，如有些密閉金檢機(jī)具有單獨(dú)的取樣口設(shè)計(jì)，而不是在拋光機(jī)前面另外單獨(dú)設(shè)置取樣裝置。

與膠囊機(jī)主機(jī)連接的進(jìn)料裝置一般采用相同密閉等級(jí)的αβ閥等分體蝶閥，確保在加料過(guò)程中或加料完畢料斗分離時(shí)沒(méi)有粉塵泄漏。而在金屬檢測(cè)儀與之后接收合格膠囊的容器在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上可不再采用αβ閥連接（圖2）。

圖2膠囊密閉填充系統(tǒng)連接圖

設(shè)備的在線清洗

膠囊機(jī)在生產(chǎn)結(jié)束之后對(duì)設(shè)備清潔時(shí)也容易導(dǎo)致粉塵泄漏，所以在線清洗是保證密閉生產(chǎn)的主要措施之一。密閉膠囊填充機(jī)需要專門增加在線清洗功能，在生產(chǎn)結(jié)束之后，只需對(duì)個(gè)別除塵管道口進(jìn)行密封，轉(zhuǎn)移剩余的藥粉與膠囊殼等物料，即可開(kāi)啟設(shè)備在線清洗功能，通過(guò)在生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)部安裝的清洗噴頭對(duì)設(shè)備內(nèi)部大部分區(qū)域進(jìn)行在線清洗，清洗水通過(guò)臺(tái)面上專門的排水口排出。在操作區(qū)內(nèi)部還可安裝水槍，通過(guò)手持水槍可對(duì)難以清潔的部位進(jìn)行重點(diǎn)沖冼，盡量減少粉塵的殘留。

同樣對(duì)膠囊機(jī)進(jìn)行清洗完畢之后，還需要對(duì)膠囊拋光機(jī)、金屬檢測(cè)儀及連接管道進(jìn)行在線的清洗潤(rùn)濕，清洗水排出到專門的管道中。而密閉的進(jìn)料分體蝶閥使用專用的一個(gè)清洗杯，連接管道可對(duì)閥的內(nèi)部進(jìn)行清洗。所有的清洗操作可能還達(dá)不到徹底的清潔效果，就需要人工清洗直至達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn)。

討論 

按照質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念，密閉性應(yīng)作為高活性藥物生產(chǎn)工藝設(shè)備設(shè)計(jì)的一部分，就機(jī)械構(gòu)造而言，所有密閉系統(tǒng)都包括氣密性外殼，連接技術(shù)，以及核心系統(tǒng)與連續(xù)袋等的接口。但藥物制劑實(shí)際檢測(cè)的OEL水平與產(chǎn)品工藝配方、甚至粒度等性質(zhì)有關(guān)，針對(duì)不同的藥物，同一設(shè)備可能會(huì)達(dá)到不同的OEL值，所以針對(duì)某一藥物，設(shè)備能達(dá)到的密閉性能需要以檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行確定。我們與獨(dú)立的檢測(cè)機(jī)構(gòu)合作，可以對(duì)膠囊密閉系統(tǒng)進(jìn)行正常運(yùn)行狀態(tài)下的泄漏率檢測(cè)，并給出實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)。

密閉膠囊機(jī)在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，由于連接部位較多，需要認(rèn)真確認(rèn)每個(gè)連接部位是否可靠，充分避免因連接失誤造成人為事故；實(shí)際生產(chǎn)中，特別是出現(xiàn)異常情況時(shí)，要充分保證設(shè)備密閉性，需要有緊急處理預(yù)案；目前國(guó)內(nèi)及國(guó)外的密閉膠囊填充系統(tǒng)還需要進(jìn)一步在實(shí)際應(yīng)用中進(jìn)行不斷改進(jìn)，保證密閉性能的同時(shí)提高設(shè)備的可操作性以及生產(chǎn)效率。