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低分子量肝素類藥品存在免疫原性并易引發(fā)HIT，目前已上市未經(jīng)大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的仿制品，尚無(wú)足夠證據(jù)證明其精準(zhǔn)復(fù)制原研藥品，這意味著其潛在的HIT風(fēng)險(xiǎn)難以預(yù)知和控制，故而在此呼吁，LMWHs原研藥的仿制品替代存在的安全隱患，應(yīng)該引起行業(yè)足夠重視。

 

低分子量肝素（low-molecular-weight heparins，LMWHs）是臨床上重要的抗凝藥物，屬于間接凝血酶抑制劑，它主要通過(guò)抑制凝血因子Ⅹa和Ⅱa發(fā)揮預(yù)防和治療血栓的作用。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)的醫(yī)院終端數(shù)據(jù)，2019年LMWHs醫(yī)院市場(chǎng)規(guī)模為96億元。

 

肝素是從哺乳動(dòng)物組織中提取的一種高度硫酸化糖胺聚糖，平均分子質(zhì)量約為15000Da。而LMWHs是以肝素為原料，采用不同降解工藝生產(chǎn)得到的一系列復(fù)雜寡糖組成的混合物，相對(duì)分子質(zhì)量通常為4000-8000Da。相較于肝素（UFH）因分子量個(gè)體差異大，需要頻繁監(jiān)測(cè)和滴定給藥，半衰期2h左右。

 

LMWHs可以可靠地基于體重給藥，除了一些特殊患者（老年患者、孕婦、腎功能不全患者），無(wú)需頻繁監(jiān)測(cè)，半衰期6~8h，因而目前主要用于長(zhǎng)效抗凝藥物的停藥后橋接治療。橋接可以作為應(yīng)用長(zhǎng)效抗血栓藥物患者接受有創(chuàng)操作前的一個(gè)替代治療，其目的是增強(qiáng)抗血栓藥物的可控性，在減小高?；颊邍中g(shù)期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，盡量最小化大手術(shù)后的出血風(fēng)險(xiǎn)。

 

作為臨床必需用藥，低分子量肝素的使用范圍非常廣泛，低分子量肝素廣泛應(yīng)用于靜脈血栓栓塞癥（VTE）的治療、術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療和血液透析患者的抗凝等。

 

低分子量肝素常常以首推初始抗凝藥物被諸多臨床指南和共識(shí)收錄，僅2020年就進(jìn)入了《2020基層心血管綜合管理實(shí)踐指南》《2020抗血栓藥物圍手術(shù)期管理多學(xué)科專家共識(shí)》《2020NCCN臨床實(shí)踐指南：癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病》和《2020剖宮產(chǎn)術(shù)后血栓栓塞癥預(yù)防指南》等十多個(gè)指南、共識(shí)。這么普遍使用的藥物，其實(shí)是一種復(fù)雜制劑。

 

低分子量肝素是動(dòng)物來(lái)源的復(fù)雜制劑

 

這要從低分子量肝素的來(lái)源說(shuō)起，低分子量肝素是以豬腸黏膜來(lái)源的肝素為原料，采用不同的解聚方法制得的，由未被完全定性的一系列復(fù)雜寡糖組成的混合物。

 

LMWHs的生產(chǎn)工藝主要包括物理法、生物酶解法和化學(xué)裂解法。物理法低分子片段取得率很低，而生物酶解法肝素酶的成本較高，一般工業(yè)化生產(chǎn)主要采用化學(xué)裂解法，使肝素的糖苷鍵發(fā)生斷裂從而得到LMWHs。

 

按照原料來(lái)源、生產(chǎn)工藝和末端結(jié)構(gòu)的不同，LMWHs可分為不同種類。不同通用名稱的LMWHs，其相對(duì)分子質(zhì)量及其分布、硫酸化程度和抗凝活性等特性指標(biāo)均不相同。

 

歐洲藥典（EP）目前收載了5種LMWHs，分別為：依諾肝素（Enoxaparin）、達(dá)肝素（Dalteparin）、那屈肝素（Nadroparin）、帕肝素（Parnaparin）和汀肝素（Tinzaparin）。

 

國(guó)內(nèi)已上市的低分子量肝素，只有那屈肝素、達(dá)肝素鈉、依諾肝素以及其他沒(méi)有區(qū)分具體分子量統(tǒng)一命名的“低分子量肝素”。2020年版《中國(guó)藥典》收錄了肝素鈣及注射液、肝素鈉及乳膏和注射液。低分子量肝素（含那屈肝素、達(dá)肝素鈉、依諾肝素）并未被列入2020年版《中國(guó)藥典》，雖然此前的2017年，那屈肝素、達(dá)肝素鈉、依諾肝素曾被國(guó)家藥典委員會(huì)公告擬收載入《中國(guó)藥典》2015年版第一增補(bǔ)本。

 

無(wú)論哪種生產(chǎn)工藝，最終得到的都是不同多糖鏈混合物，而不是單一化合物，其組成、分子量以及結(jié)構(gòu)高度依賴于生產(chǎn)工藝。如下表所示，那屈肝素、達(dá)肝素鈉、依諾肝素的重均分子量和抗Xa/抗Ⅱa比值的范圍有所不同。

 

由于LMWHs不是單一的化合物，其很多特性指標(biāo)，如相對(duì)分子質(zhì)量分布、效價(jià)等，存在一定的批間變異，且LMWHs通常極性強(qiáng)、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，即便結(jié)合多種分析手段也難以較精細(xì)地表征其活性成分的全面一致性或相似性。然而，當(dāng)前分析技術(shù)的局限性意味著絕大多數(shù)低分子量肝素的多糖鏈無(wú)法表征（尤其是對(duì)生產(chǎn)工藝敏感并產(chǎn)生某些藥理學(xué)特性的長(zhǎng)鏈）。

 

目前低分子量肝素的構(gòu)效關(guān)系尚不完全清楚，尚未完全闡明導(dǎo)致每種不同的低分子量肝素對(duì)應(yīng)的特定臨床特征的各種機(jī)制。鑒于此，權(quán)威機(jī)構(gòu)建議，不同的LMWHs不可以互換使用，譬如美國(guó)FDA早在1993年就提到不同的低分子量肝素品種不能互換使用；國(guó)際心臟論壇（ICF）指南提到“雖然低分子肝素在許多方面相似，分子結(jié)構(gòu)的差異導(dǎo)致與其相關(guān)的抗Xa/IIa比值以及藥效學(xué)的不同，這些化合物應(yīng)該被判斷為不同的治療藥物”。

 

但是如上文所說(shuō)的，我國(guó)已上市的以“低分子量肝素”命名的注射劑已有24個(gè)，這些已上市的低分子量肝素注射劑應(yīng)該根據(jù)抗Xa/抗Ⅱa比值和重均分子量重新定義命名，不應(yīng)該統(tǒng)一為“低分子量肝素”。

 

如果仿制藥/生物類似藥和原研藥使用相同的非專利名稱，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的溯源性較差。通過(guò)通用名加后綴名稱的區(qū)分，可以快速發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià)某個(gè)仿制產(chǎn)品特定的安全性問(wèn)題。因?yàn)椴煌瑥S家生產(chǎn)的同一種LMWHs產(chǎn)品，其相對(duì)分子質(zhì)量及其分布、硫酸化程度和抗凝活性等特性指標(biāo)均不可能完全相同，即便是同一個(gè)名稱且療效相似，但從本質(zhì)上說(shuō)并不是一個(gè)物質(zhì)。

 

2017年，美國(guó)FDA頒布指南要求仿制藥企業(yè)的生物類似藥必須在非專有名中添加四個(gè)字母的后綴進(jìn)行區(qū)分，就是因?yàn)楣蚕硗ㄓ妹麩o(wú)法進(jìn)行產(chǎn)品特定溯源。出于確保對(duì)生物藥品的安全性進(jìn)行準(zhǔn)確和可靠地監(jiān)督及溯源的需要，F(xiàn)DA建議改進(jìn)產(chǎn)品命名機(jī)制，例如給出相關(guān)但可區(qū)分的非專利名稱。

 

 

 

低分子量肝素在我國(guó)以復(fù)雜化合物管理

 

低分子量肝素（含那屈肝素、達(dá)肝素鈉、依諾肝素）在我國(guó)是以化學(xué)藥品上市且管理的，相應(yīng)的原料藥也在化學(xué)藥品的原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息中公示。

 

但是低分子量肝素的成分復(fù)雜，國(guó)內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低且單靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以全面反映產(chǎn)品質(zhì)量，導(dǎo)致我國(guó)藥監(jiān)部門將低分子量肝素作為“多組分生化注射液”進(jìn)行管理，多組分生化注射液和中藥注射劑在我國(guó)一直是以高風(fēng)險(xiǎn)藥品進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)管。

 

由于動(dòng)物來(lái)源的復(fù)雜成分，LMWHs類產(chǎn)品通常從源頭開(kāi)始進(jìn)行全程的嚴(yán)格控制，包括對(duì)于動(dòng)物的飼養(yǎng)環(huán)境、動(dòng)物的來(lái)源、種屬、檢疫的控制、必要的病毒滅活和去除工藝驗(yàn)證，還可能需要根據(jù)情況，進(jìn)行異常毒性、降壓物質(zhì)等特殊項(xiàng)目的檢驗(yàn)。

 

2020年版《中國(guó)藥典》對(duì)于生物活性測(cè)定法選的“1208肝素生物測(cè)定法”增加了新方法，為“肝素生物測(cè)定法新增抗Ⅱa因子/抗Xa因子效價(jià)測(cè)定法”，利用肝素和抗凝血酶結(jié)合形成的復(fù)合物對(duì)Ⅱa因子/Xa因子的抑制作用，引起過(guò)剩因子與生色底物反應(yīng)顯色的原理，測(cè)定肝素效價(jià)。

 

目前和中國(guó)一樣，將低分子量肝素作為復(fù)雜化合物管理的還有美國(guó)FDA。FDA認(rèn)為復(fù)雜化學(xué)藥產(chǎn)品包括：①?gòu)?fù)雜的活性成分［例如肽、高分子化合物、原料藥（API）的復(fù)雜混合物、天然來(lái)源的成分］。②復(fù)雜的配方（例如脂質(zhì)體、膠體）。③復(fù)雜的遞送途徑（局部作用藥物，例如皮膚病產(chǎn)品和復(fù)雜的眼科產(chǎn)品以及耳用制劑，可配制成懸浮液、乳劑或凝膠劑）。④復(fù)雜劑型（例如透皮藥、定量吸入器、緩釋注射劑）。⑤復(fù)雜的藥品器械組合產(chǎn)品（例如自動(dòng)注射器、定量吸入器）。其中依諾肝素屬于“復(fù)雜的活性成分”類的。

 

美國(guó)FDA一直在升級(jí)藥典對(duì)于低分子量肝素鈉的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，其中就有以新標(biāo)準(zhǔn)要求儀器檢查項(xiàng)目采用氕核磁共振擴(kuò)大法和陰離子交換HPLC法取代原來(lái)的CE法，磁共振1H NMR（N-acetyl at 2.16 ppm）檢測(cè)保證依諾肝素不會(huì)混入多硫酸軟骨素（OSCS）。

 

低分子量肝素是以豬腸黏膜來(lái)源的肝素為原料采用不同的解聚方法制得的，其原料的獲得方式更像生物制劑——是一種從生物或其成分中提取出來(lái)的物質(zhì)，可用于治療多種疾病，包括疫苗、血液和血液成分、過(guò)敏原制劑、體細(xì)胞、基因治療、組織和重組治療蛋白等多種藥品。因此，WHO就根據(jù)低分子量肝素的生物來(lái)源將低分子量肝素定義是生物制劑[1]。歐盟等多國(guó)也將低分子量肝素視為生物制劑管理。

 

這意味著低分子量肝素的仿制藥，F(xiàn)DA是以復(fù)雜仿制藥管理的，歐盟等其它國(guó)家則是以生物類似藥為管理的。2020年化學(xué)藥品注射劑一致性評(píng)價(jià)啟動(dòng)，低分子量肝素其市場(chǎng)規(guī)模吸引著國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品啟動(dòng)一致性評(píng)價(jià)或以新注冊(cè)分類申報(bào)上市。

 

 

臨床使用低分子量肝素需要藥物警戒（PV）

 

臨床使用中，LMWHs經(jīng)常被存在發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)機(jī)體針對(duì)LMWHs-PF4復(fù)合物產(chǎn)生抗體時(shí)，可能引發(fā)不可逆的血小板聚集、減少，甚至是血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis, HITT），這將嚴(yán)重威脅患者生命安全。

 

血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的臨床表現(xiàn)包括：（1）血小板下降，＜100×109/L，較基礎(chǔ)值下降幅度≥50%（需注意基線血小板計(jì)數(shù)較高的患者）；（2）血栓形成，DVT、PE、動(dòng)脈血栓（其中動(dòng)脈血栓：靜脈血栓=1：4）；（3）肝素-誘導(dǎo)的皮損：注射部位局部出現(xiàn)痛性紅斑或皮膚壞死；（4）急性全身反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、DIC等；（5）出血罕見(jiàn)。

 

數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)低分子量肝素治療的患者發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)為0.2％~0.4%。通常1/3~1/2的HIT患者會(huì)發(fā)生靜脈、動(dòng)脈或微血管血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT），其中靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率最高，皮膚壞死、肢體壞死、心肌梗死、腦梗死等也時(shí)有發(fā)生。鑒于LMWHs可以在門診患者中使用，臨床應(yīng)用種應(yīng)重視LMWHs產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和管理。

 

LMWHs的血小板減少癥（HIT）的發(fā)生，與其具有潛在免疫原性有一定相關(guān)性。并且，不同LMWHs的HIT抗體發(fā)生率和相應(yīng)抗體（IgG、IgA、IgM）比例不同；不同的生物仿制藥和參比制劑對(duì)HIT抗體的應(yīng)答會(huì)不同。

 

所有生物制劑都有潛在免疫原性（來(lái)自抗體作用，取決于滴度和親和力），并且與非生物制劑相比，具有更大的潛在免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。在大多數(shù)情況下，生物免疫原性沒(méi)有臨床意義，例如抗體的短暫出現(xiàn)，并且不會(huì)影響產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)-效益平衡。但某些情況下，免疫原性可能導(dǎo)致嚴(yán)重和危及生命的反應(yīng)，低分子量肝素的生物來(lái)源注定其有免疫原性，實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)低分子量肝素的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)高，安全性低，正屬于需要重點(diǎn)監(jiān)測(cè)管理的類別。

 

與非生物制劑相比，生物制劑由于其性質(zhì)更為復(fù)雜，具有更大的免疫原性潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此需要對(duì)特定產(chǎn)品進(jìn)行藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。此外，上市前研究的有限樣本量可能不允許在上市前評(píng)估免疫原性的罕見(jiàn)后果，生物制劑和生物類似藥的臨床安全性必須在上市后階段持續(xù)密切監(jiān)測(cè)。

 

LMWHs的質(zhì)量監(jiān)管須有藥物警戒（PV）的考量，要保證不良反應(yīng)（AE）報(bào)告的適當(dāng)性。含LMWHs藥品不良反應(yīng)的藥物警戒監(jiān)測(cè)包括已知與LMWHs相關(guān)的罕見(jiàn)嚴(yán)重不良事件，如肝素誘導(dǎo)性II型血小板減少癥（HIT II，HITT）。

 

2020年9月15日CDE發(fā)布的《低分子量肝素類仿制藥免疫原性研究基本技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》專門在第四節(jié)中對(duì)于藥物臨床警戒，做了說(shuō)明：“產(chǎn)品上市后，應(yīng)針對(duì)已知和潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，監(jiān)測(cè)低分子肝素相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)例如HIT和HITT，以及類過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)，并在再注冊(cè)時(shí)提供安全性報(bào)告。”這意味著已上市的低分子量肝素需要一個(gè)全面的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃來(lái)處理罕見(jiàn)的安全事件，以確?；颊叩拈L(zhǎng)期安全和健康。對(duì)于國(guó)內(nèi)尚未通過(guò)一致性的肝素產(chǎn)品，理應(yīng)采取更嚴(yán)格的監(jiān)管。

 

 

低分子量肝素類的仿制/一致性評(píng)價(jià)要考慮其免疫原性

 

隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的不斷推進(jìn)，越來(lái)越多的化學(xué)仿制藥產(chǎn)品替代了原研產(chǎn)品，絕大部分產(chǎn)品獲得了治療與療效的一致，對(duì)于降低老百姓用藥負(fù)擔(dān)和節(jié)省醫(yī)保基金取得了顯著效果，產(chǎn)生了巨大的社會(huì)效益。96億元市場(chǎng)規(guī)模會(huì)激發(fā)生產(chǎn)廠家啟動(dòng)低分子量肝素類的仿制/一致性評(píng)價(jià)研究。

 

歐盟等多國(guó)對(duì)于低分子量肝素的仿制是以生物類似藥為管理的，這意味著低分子量肝素類藥物的上市就需要啟動(dòng)臨床研究，臨床研究包括藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究和安全性/免疫原性研究。

 

我國(guó)藥品相關(guān)監(jiān)管部門可以學(xué)習(xí)WHO，WHO對(duì)所有使用不符合當(dāng)前國(guó)際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)包許可的生物治療產(chǎn)品進(jìn)行逐步的監(jiān)管重新評(píng)估，我國(guó)也應(yīng)該對(duì)肝素類產(chǎn)品的監(jiān)管采取類似WHO生物類似藥監(jiān)管途徑——目前已上市的肝素類藥物在一定的時(shí)間內(nèi)完成免疫原性一致性研究。

 

從2020年CDE曾發(fā)布《低分子量肝素類仿制藥免疫原性基本技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》可以看出，CDE認(rèn)為低分子量肝素的仿制要求包括但不限于活性成分對(duì)比研究和免疫原性的評(píng)估。

 

活性成分對(duì)比研究的研究包括：1.所用肝素鈉原料應(yīng)以新鮮豬小腸為起始物料， 肝素鈉原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合中國(guó)藥典，肝素鈉的解聚模式應(yīng)與原研產(chǎn)品一致。2.理化性質(zhì)的對(duì)比研究。3.雙糖結(jié)構(gòu)單元、寡糖片段分布和寡糖序列的對(duì)比研究。4.體外生物學(xué)和生物化學(xué)活性的對(duì)比研究。5.人體藥效學(xué)等效性研究。

 

免疫原性的評(píng)估則包括：1.雜質(zhì)對(duì)比研究。2.LMWHs-PF4復(fù)合物的研究。3.評(píng)估免疫原性的其他體外模型/方法。4.免疫原性臨床研究。

 

美國(guó)FDA2020年出臺(tái)依諾肝素仿制指導(dǎo)草案，以5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)確定依諾肝素的“一致性”：1.物理化學(xué)性質(zhì)一致；2.肝素來(lái)源、解聚方式一致；3.二糖結(jié)構(gòu)單元、片段圖和低聚糖類序列一致；4.生物和生化測(cè)定一致；5.體內(nèi)藥效學(xué)曲線一致。

 

《低分子量肝素類仿制藥免疫原性基本技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》僅僅要求仿制藥和參比制劑之間啟動(dòng)人體藥效學(xué)等效性試驗(yàn)，如果經(jīng)評(píng)估，仿制品的性質(zhì)、所含雜質(zhì)和賦形劑的性質(zhì)不會(huì)帶來(lái)免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)或不確定性，并且開(kāi)展了適當(dāng)?shù)姆桥R床免疫原性探索性研究，也未發(fā)現(xiàn)免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，可不進(jìn)行專門的免疫原性臨床研究。然而業(yè)界認(rèn)為目前的非臨床模型和分析方法/生物測(cè)定技術(shù)并不能預(yù)測(cè)人體免疫原性，這意味著低分子量肝素類仿制藥上市/通過(guò)一致性評(píng)價(jià)需要進(jìn)行免疫原性臨床研究。

 

 

低分子量肝素類的仿制替代應(yīng)慎重

 

從病人獲益和節(jié)省治療費(fèi)用的角度出發(fā)，在進(jìn)行原研藥的仿制品替代時(shí)，要考慮到負(fù)責(zé)藥物制劑，特別是像肝素這類具有潛在免疫原性的藥品，建議避免“一刀切”政策帶來(lái)臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而妨礙仿制藥替代工作的順利進(jìn)行。

 

低分子量肝素類目前只有一家通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，未達(dá)到國(guó)家集中采購(gòu)帶量的充分競(jìng)爭(zhēng)的最少要三家通過(guò)一致性評(píng)價(jià)（含原研參比制劑和視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)）的要求，但是96億元的市場(chǎng)規(guī)模會(huì)推動(dòng)省級(jí)帶量采購(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)仿制替代。

 

值得注意的是，LMWHs類藥品存在免疫原性并易引發(fā)HIT，目前已上市未經(jīng)大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的仿制品，尚無(wú)足夠證據(jù)證明其精準(zhǔn)復(fù)制原研藥品，這意味著其潛在的HIT風(fēng)險(xiǎn)難以預(yù)知和控制，故而在此呼吁，LMWHs原研藥的仿制品替代存在的安全隱患，應(yīng)該引起行業(yè)足夠重視。

 

參考文獻(xiàn)

【1】The regulatory landscape of biosimilars: WHO efforts and progress made from 2009 to 2019 – Biologicals, available online 27 March 2020