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片劑是新藥研發(fā)開發(fā)中首選、應(yīng)用面最廣的一種劑型。片劑的制造過程大致包括：原料藥預(yù)處理、配料、制粒、中控、壓片、包衣等過程。其中，制粒工藝在整個片劑生產(chǎn)中起著非常重要的作用，它對于預(yù)防壓片生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的問題、保證藥品質(zhì)量等具有十分重要的意義。如制粒過程中粘合劑加入量過少導(dǎo)致顆粒過干，會導(dǎo)致壓片過程中的裂片；顆粒過濕，會導(dǎo)致粘沖、澀沖、顆粒不均，顆粒過硬亦會影響溶出等。所以掌握制粒工藝要點(diǎn)是藥物研發(fā)人員的一門必修課。

制粒簡單理解就是將原輔料與粘合劑混合制成一定粒徑的顆粒的過程。通過制粒，可以減少細(xì)粉吸附、消除粉末之間的空氣以減少藥片的松裂、盡量避免相對密度差異大的原輔料分層現(xiàn)象、增加物料的流動性、可壓性等[1]。制粒工藝主要包括以下幾類：

• 濕法制粒：物料+粘合劑——濕顆粒——干燥；

• 干法制粒：熱敏物料——滾壓成片——破碎制粒

• 流化床一步制粒：物料流化+粘合劑霧滴——干燥——成粒

• 噴霧制粒：物料+粘合劑成溶液——噴霧干燥

本小文主要想跟大家探討流化床一步制粒工藝的相關(guān)內(nèi)容。流化床一步制粒即將原料的混合、制粒、干燥等工藝過程集中在流化床噴霧制粒機(jī)內(nèi)高效完成制粒任務(wù)。其工藝過程大概為：將稱配好的原輔料投放入密閉的流化床中，進(jìn)行流化實(shí)現(xiàn)粉體混合；然后啟動噴霧功能，將粘合劑霧滴在粉體上發(fā)生凝聚和長大過程，噴霧結(jié)束后繼續(xù)在同一裝置內(nèi)進(jìn)行流化干燥，從而得到制粒的最終產(chǎn)品。制粒的原理大概為：噴槍在一定霧化壓力和噴速條件下噴入的霧化液滴潤濕原輔料粉末并聚集在其周圍形成粒子核，持續(xù)噴入的液滴在粒子核表面形成液橋，粒子核和粒子核之間不斷相互結(jié)合促進(jìn)其顆粒長大，干燥后液橋之間的水分蒸發(fā)從而進(jìn)一步形成固體橋，即得到外形圓整的多孔顆粒；隨著液體飽和度的增加，顆粒的粒徑逐步增大，孔隙率會進(jìn)一步減小[2]。

流化床設(shè)備主要由加熱系統(tǒng)、空氣壓縮系統(tǒng)、噴霧系統(tǒng)等組成。其結(jié)構(gòu)從上到下可分為三部分筒體：最上面的筒體內(nèi)一般會安裝濾袋，主要用于振動除塵；中間筒體為圓柱形擴(kuò)展室，物料在向上的氣流作用和向下的重力作用在物料槽和擴(kuò)展室內(nèi)往復(fù)運(yùn)動，顆粒懸浮在熱干燥空氣中形成較好的流化狀態(tài)；下筒為裝料槽，物料由此加入。流化床一步制粒的優(yōu)點(diǎn)很多，比如：物料的混合、制粒、干燥都在同一臺流化床設(shè)備內(nèi)完成，減少了大量的操作環(huán)節(jié)，節(jié)約了生產(chǎn)時間；合適的工藝參數(shù)范圍內(nèi)制得的顆粒大小均勻、圓整，流動性和可壓性好；設(shè)備密閉有效避免細(xì)粉飛揚(yáng)，不但可防止外界對藥物的污染，而且可減少操作人員同具有刺激性或毒性藥物和輔料接觸的機(jī)會，更符合GMP 規(guī)范要求；自動化程度高，易于放大重現(xiàn)[3]。

• 流化床一步制粒的關(guān)鍵參數(shù)選擇

（1）進(jìn)風(fēng)溫度

進(jìn)風(fēng)溫度應(yīng)該根據(jù)物料的性質(zhì)及所需顆粒的大小將其控制在適當(dāng)范圍內(nèi)。若粘合劑的溶媒為有機(jī)溶劑如乙醇等，進(jìn)風(fēng)溫度應(yīng)稍低于水等溶媒。在其他參數(shù)保持不變的情況下，若進(jìn)風(fēng)溫度過高，可導(dǎo)致噴入的粘合劑霧滴被過早干燥蒸發(fā)，降低了對物料的潤濕性和滲透性，形成的液橋和內(nèi)聚力降低，從而影響了粒子的聚集能力，形成的顆粒粒徑變小，同時溫度過高還可能引起一些溫度敏感型物料性質(zhì)的變化。進(jìn)風(fēng)溫度過低，會導(dǎo)致粉末過度潤濕，部分物料粉末會相互聚結(jié)成團(tuán)，粘附在器壁上不能維持較好的流化狀態(tài)，更容易造成踏床[4]。

（2）進(jìn)風(fēng)風(fēng)速的選取

流化床一步制粒技術(shù)中進(jìn)風(fēng)風(fēng)速的選擇要基于一個原則：以保證流化床層顆粒始終處于良好的流化狀態(tài)為基準(zhǔn)。而良好的流化狀態(tài)主要取決于物料的濕度和重量。流化床一步制粒過程中物料的狀態(tài)由干粉態(tài)到濕顆粒再到干顆粒的變化過程，進(jìn)風(fēng)風(fēng)速的大小需要不斷變化調(diào)節(jié)以保證制粒狀態(tài)良好。噴漿制粒時，風(fēng)機(jī)頻率可隨著顆粒濕度的逐漸增大而適度提高；適宜的風(fēng)量可使物料處于很好的流化狀態(tài)，熱交換處于平衡狀態(tài)，有利于制粒。若風(fēng)速過大，可能使物料被過多的吹到捕塵袋上，而且單位時間內(nèi)通過的熱空氣氣流過多，使得粘合劑水分揮發(fā)過快，粘合力減弱，同時粘合劑霧滴也不能與物料充分接觸，使顆粒粒度分布寬，細(xì)粉多；而且隨著風(fēng)速的增大，顆粒受到的撞擊力過大導(dǎo)致顆粒過于磨損。噴漿制粒結(jié)束后的干燥過程，風(fēng)機(jī)頻率隨著顆粒濕度的降低逐漸減小。

（3）噴霧壓力

噴霧壓力是影響制粒質(zhì)量的一個不可忽略因素。噴霧壓力即通過氣流將粘合劑高度分散成霧化液滴的過程。一般而言，噴霧壓力的大小與最終顆粒的粒徑成反比關(guān)系，噴霧壓力越大，霧化液滴越小，液滴比表面積越大，被熱空氣蒸發(fā)水分的速率越快，使得顆粒的粒徑越??；反之噴霧壓力越小，形成的液滴越大，過大的液滴可能更容易產(chǎn)生較大的結(jié)塊顆粒，潤濕粉體的能力進(jìn)一步降低。所以霧化壓力的選擇要根據(jù)物料和儀器性能做適當(dāng)選擇。例如參考以下文獻(xiàn)研究顯示：在25-35Hz進(jìn)風(fēng)風(fēng)速、60℃進(jìn)風(fēng)溫度以及噴霧速率為10mL/min的工藝參數(shù)條件保持一定的情況下，隨著噴霧壓力的增大，顆粒的粒徑分布亦隨之減小[5]。

圖片

（4）噴霧速率的選擇

噴霧流速的選擇與制得的顆粒粒徑大小亦有直接關(guān)系。噴霧流速與粒徑大小成正比關(guān)系，在噴霧壓力一定的情況下，隨著噴速的提高，粘合劑的霧化液滴粒徑也有所提高，若流速過高導(dǎo)致機(jī)內(nèi)濕度過大，濕顆粒表面的水分不能及時干燥可導(dǎo)致聚集或粘連成團(tuán)，顆粒粒徑由此變大，更為嚴(yán)重的話可能導(dǎo)致塌床；反之，當(dāng)流速過低的時候，可能造成顆粒的粒徑進(jìn)一步減小，細(xì)粉過多，運(yùn)行一定時間還有可能造成噴槍堵塞，大大的限制了工作效率。以下參考文獻(xiàn)考察噴霧速率得出結(jié)論：當(dāng)噴霧壓力、進(jìn)風(fēng)溫度/物料溫度一定的情況下，噴速在10mL/min時所制得的顆粒合格率最高[5]。

綜上，影響顆粒粒徑因素匯總?cè)缦拢涸谥屏＿^程中，要結(jié)合現(xiàn)場制粒的實(shí)際情況，綜合調(diào)節(jié)各影響因素，控制粒徑在適宜范圍內(nèi)。

參考文獻(xiàn)

1.口服固體制劑（片劑）生產(chǎn)工藝及技術(shù)要點(diǎn)解析

2 DOE試驗(yàn)設(shè)計(jì)在濕法制粒工藝優(yōu)化中的應(yīng)用，藥智新聞.

3.口服固體制劑生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵控制點(diǎn)

4. 流化床制粒技術(shù),丁香園論壇，2011.

5. 高丹丹.劉哲鵬等，流化床一步制粒法的工藝優(yōu)化[J]，應(yīng)用化學(xué)，2011（1）：176-181.