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目前全球疫情有2個特點，一方面，中美歐等國家地區(qū)積極進行新冠疫苗的接種，另一方面，印度以及巴西，疫情依然嚴重，據(jù)統(tǒng)計，連續(xù)多日，印度單日新增確診感染超過30萬人。如何預防新冠病毒、積極治療感染患者，對全球公共衛(wèi)生依然是重大挑戰(zhàn)。

當前對新冠病毒的結構已經了解，對病毒傳染機制也有了了解，基于病毒結構和傳染機制，全球都在積極開展藥物研發(fā)。本文對國外文獻進行進行編譯，介紹下病毒結構、感染機制以及藥物靶點等。

Subramanian Boopathi等撰文介紹了新冠病毒結構，與其他冠狀病毒結構類似，新冠病毒也主要包括2部分：外層包膜和內層核衣殼。

圖：新冠病毒結構示意圖

來源：J Biomol Struct Dyn. 2020 Apr 30;1-10.

doi: 10.1080/07391102.2020.1758788

Carmen Gil等撰文總結了新冠病毒感染過程，第一步：病毒刺突糖蛋白（S蛋白）與宿主血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體的結合；第二步，宿主跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）對病毒刺突糖蛋白的切割融合；第三步，病毒融合進宿主細胞膜。

圖：新冠病毒感染途徑

來源：J. Med. Chem. 2020, 63, 12359−12386.

除了與質膜直接融合之外，Wang及其同事根據(jù)對SARS-CoV的觀察，將胞吞途徑確立為另一種進入宿主途徑。Ou, X等研究表明胞吞途徑是SARS-CoV-2進入宿主細胞的首選途徑。

S蛋白的蛋白酶激活對于冠狀病毒的進入宿主細胞至關重要。溶酶體組織蛋白酶對于SARS和MERS-CoV通過胞吞途徑進入宿主是必需的。 一旦病毒進入宿主細胞，它就會被分解以釋放核衣殼和病毒基因組。

原則上，在尋找SARS-CoV-2的治療方案時，與病毒復制和宿主細胞控制有關的所有病毒酶和蛋白質都是潛在的成藥靶點。

基于病毒的靶點

結構蛋白質Structural Proteins.

刺突糖蛋白spike (S) glycoprotein、包膜蛋白envelope (E) protein、膜蛋白membrane (M) protein和核衣殼蛋白nucleocapsid (N) protein。

刺突糖蛋白（S蛋白）在病毒的發(fā)病機理和器官嗜性中起重要作用，通過受體識別和膜融合作用引起病毒感染；包膜蛋白（E蛋白）是結構蛋白中最小的，但在病毒的組裝、出芽、包膜形成和致病性方面起關鍵作用 ；膜蛋白（M蛋白）的主要功能是由于其膜彎曲特性而促進病毒裝配；核衣殼蛋白（N蛋白）是組裝病毒RNA基因組的多功能蛋白。

非結構蛋白質Non-structural Proteins (nsps).

與其他冠狀病毒一樣，SARS-CoV-2具有16中高度保守的非結構蛋白質，并表現(xiàn)出不同的功能，包括上述4種蛋白的形成。

瑞德西韋的可能靶點就是非結構蛋白質(nsps)中RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）。

基于宿主的靶點

血管緊張素 | 轉換酶2（ACE2）受體

Angiotensin I Converting Enzyme 2 (ACE2) Receptor

冠狀病毒的感染主要是由于病毒與宿主細胞表面的不同受體結合而產生的。在SARS-CoV-2中，最近已確認ACE2是主要的病毒受體。因此，抑制或調節(jié)ACE2代表了基于宿主的SARS-CoV-2治療策略之一。

跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）

Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2)

不同的宿主蛋白酶可以激活病毒，便于病毒與宿主細胞膜融合。宿主細胞表面跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）激活高致病性人冠狀病毒SARS-CoV和MERS-CoV的S蛋白。TMPRSS2在人體的胃腸道，泌尿生殖道和呼吸道上皮中高表達。其他蛋白酶（例如內體組織蛋白酶）相比，TMPRSS2切割S蛋白更適合于冠狀病毒感染。

弗林/Furin

研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的S蛋白中有一個“弗林蛋白酶樣切割位點”（FCS），可以解釋該病毒的高致病性。

組織蛋白酶L/Cathepsin L

通過裂解蛋白酶激活SARS-CoV-2的S蛋白是病毒感染的關鍵步驟。不同的溶酶體組織蛋白酶與通過胞吞作用進入人類冠狀病毒有關。有研究表明僅組織蛋白酶L參與了SARS-CoV-2內吞作用。

銜接蛋白相關激酶1（AAK1）和細胞周期蛋白G相關激酶（GAK）

Adaptor-Associated Kinase 1 (AAK1) and Cyclin G-Associated Kinase (GAK)

SARS-CoVs的主要進入途徑是受體介導的胞吞作用。AAK1和GAK是宿主絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，可調節(jié)多種無關RNA病毒（例如狂犬病，埃博拉病毒，登革熱或丙型肝炎病毒）的進入，組裝和釋放過程中的細胞內病毒運輸。

磷酸肌醇3-磷酸5-激酶（PIKfyve）

Phosphatidylinositol 3-Phosphate 5-Kinase(PIKfyve)

在胞吞作用中，調節(jié)內體成熟動態(tài)過程的分子之一是磷脂酰肌醇-3,5-雙磷酸酯（PI（3,5）P2）。這種磷脂是由PIKfyve在核內體晚期合成的，PIKfyve是一種具有脂類和蛋白激酶活性的酶。PIKfyve在胞吞途徑相關的幾個轉運過程起著關鍵作用。

雙孔通道（TPC2）/Two-Pore Channel (TPC2)

在溶酶體系統(tǒng)的不同通道之間，雙孔通道（TPC1-3）調節(jié)跨細胞膜的鈉離子和鈣離子的電導。它們是電位-門控通道，TPC2由PI（3,5）P2這種磷酸肌醇激活。這些參與溶酶體運輸和埃博拉進入宿主細胞的調節(jié)。

基于上述靶點可以開展各種抗病毒藥物的開發(fā)。期待有特效藥被開發(fā)出來

參考資料

--Subramanian Boopathi, Adolfo B Poma, Ponmalai Kolandaivel, Novel 2019 coronavirus structure, mechanism of action, antiviral drug promises and rule out against its treatment. J Biomol Struct Dyn. 2020 Apr 30;1-10. doi: 10.1080/07391102.2020.1758788.

--Carmen Gil, Tiziana Ginex, Ines Maestro, etc. COVID-19: Drug Targets and Potential Treatments.  J. Med. Chem. 2020, 63, 12359−12386.

--Wang, H.; Yang, P.; Liu, K.; Guo, F.; Zhang, Y.; Zhang, G.; Jiang, C. SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway. Cell Res. 2008, 18 (2), 290−301.

--Ou, X.; Liu, Y.; Lei, X.; Li, P.; Mi, D.; Ren, L.; Guo, L.; Guo, R.; Chen, T.; Hu, J.; Xiang, Z.; Mu, Z.; Chen, X.; Chen, J.; Hu, K.; Jin, Q.; Wang, J.; Qian, Z. Characterization of spike glycoprotein of SARSCoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. Nat. Commun. 2020, 11 (1), 1620.

--其他參考文獻