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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-05-12 09:17
溶出度檢查系指檢查活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度，在緩釋制劑、控釋制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度檢查，通過模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出過程，從而對(duì)藥物的生物利用度及療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，是評(píng)價(jià)藥物固體制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。
近年來，各國(guó)藥典收載的溶出度和釋放度檢查方法越來越多，且不同國(guó)家藥典收載的方法不同，如《美國(guó)藥典》收載了籃法、槳法、往復(fù)筒法、流池法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法與往復(fù)架法；《歐洲藥典》收載了籃法、槳法與流池法；《日本藥局方》收載了籃法、槳法與流池法；《中華人民共和國(guó)藥典》（簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）收載了籃法、槳法、小杯法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法、流池法與往復(fù)筒法。
其中流池法作為一種新型溶出度檢查方法，不僅適用于評(píng)價(jià)傳統(tǒng)劑型如片劑、膠囊劑等，而且在貼劑、植入劑、混懸劑、支架、微球、脂質(zhì)體等新劑型的評(píng)價(jià)方面顯示出極大的優(yōu)勢(shì)，可以很好地彌補(bǔ)傳統(tǒng)溶出度方法的不足，具有很高的實(shí)用價(jià)值。
本文對(duì)流池法的發(fā)展、裝置及應(yīng)用進(jìn)行綜述，為難溶性藥物、特殊劑型等制劑體外溶出質(zhì)量控制提供一種新的方法。
藥典收載情況
流池法測(cè)定口服制劑藥物釋放度始于20世紀(jì)60年代，美國(guó)FDA于1957年首次對(duì)一種應(yīng)用于延時(shí)釋放制劑的溶出設(shè)備進(jìn)行討論和分析。此設(shè)備由儲(chǔ)液罐、泵和樣品池組成，儲(chǔ)液罐中的介質(zhì)通過泵抽取往復(fù)通過放有樣品的樣品池，這就是流通池的雛形。
20世紀(jì)70年代，SOTAX公司推出了第一臺(tái)商品化的流通池，1981年國(guó)際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)（FIP）提議用流池法代替《美國(guó)藥典》第一法和第二法，用于難溶和緩釋制劑的溶出度測(cè)定?！睹绹?guó)藥典》于1995年正式收載流池法；《英國(guó)藥典》于1993年增加流池法，但未規(guī)定藥物釋放度檢查法；《日本藥局方》于1996年收載流池法；《中國(guó)藥典》雖于1985年引入了類似于流通池的裝置，但1990年撤銷了該法，2020年正式收載該方法。
流池法的主要優(yōu)點(diǎn)有：
①可以克服因缺乏下沉條件而導(dǎo)致的飽和或吸附作用的平衡；
②可以在溶出試驗(yàn)過程中改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的pH，更好地模擬藥物在人體內(nèi)的溶出行為；
③適用于需要極少量或極大量溶出介質(zhì)的溶出實(shí)驗(yàn)（小于400mL或大于1000mL），或根據(jù)藥物溶出行為特性更改溶出體積；
④具有不同劑型的多種樣品池，可以對(duì)一些特殊劑型如植入劑池、栓劑池等進(jìn)行評(píng)價(jià)；
⑤方法簡(jiǎn)捷，應(yīng)用于緩控釋制劑的溶出試驗(yàn)中不需要進(jìn)行補(bǔ)液，可以通過切換通道進(jìn)行介質(zhì)的更換；
⑥可以克服藥物在溶液中由于停留時(shí)間短而引起的不穩(wěn)定問題；
⑦可以保持樣品池中適宜的漏槽條件，具有良好的體內(nèi)外相關(guān)性。
由于具備以上特點(diǎn)，流池法在新劑型的溶出度和釋放度研究方面有著非常廣闊的前景。
儀器組成
流池法由溶劑存儲(chǔ)瓶、恒流泵、恒溫水浴、樣品池、濾器和樣品收集器組成。根據(jù)其溶出介質(zhì)流通方式不同，可分為閉環(huán)式和開環(huán)式。
其中閉環(huán)流池法循環(huán)方式將樣品固定于樣品池中的樣品架上，溶出介質(zhì)通過恒流泵泵入樣品池的下端，與樣品接觸后，經(jīng)樣品池上端的濾過系統(tǒng)濾過后，回到介質(zhì)儲(chǔ)放瓶，再進(jìn)行下一次的循環(huán)。此方法與傳統(tǒng)溶出方法接近，藥物溶出濃度隨時(shí)間的增加而增大，直至藥物完全溶出后，溶出介質(zhì)中藥物濃度不再改變。
閉環(huán)式流池法除適用于片劑、膠囊劑、煎膏劑等傳統(tǒng)劑型外，對(duì)于一些特殊劑型如粉末、顆粒劑、混懸劑、軟膠囊、植入劑、栓劑、微丸、油性劑和凝膠劑等的溶出測(cè)定同樣適用。
此外，閉環(huán)式流池法還解決了槳法中實(shí)驗(yàn)樣品的黏附、漂浮、取樣等難題，尤其適合介質(zhì)量較少且不易檢測(cè)的藥物的釋放度測(cè)定，但由于介質(zhì)儲(chǔ)放瓶體積的限制，溶出介質(zhì)的量通常不超過1000mL，因此，該法并不適用于難溶性藥物的溶出度測(cè)定。
開環(huán)式流池法與閉環(huán)式流池法的主要區(qū)別在于溶出介質(zhì)經(jīng)過樣品池后不再返回介質(zhì)瓶中，該循環(huán)方式保證了被測(cè)樣品始終暴露于新鮮的溶出介質(zhì)中，以維持適宜的漏槽條件，因而可以滿足難溶性藥物的溶出測(cè)定。
除此之外，該法還可以通過切換不同介質(zhì)通道的方式，隨時(shí)改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的pH，來滿足一些對(duì)pH非常敏感的藥物的溶出度測(cè)定，例如pH敏感的靶向制劑以及pH敏感的定位釋藥系統(tǒng)。
流池法根據(jù)制劑的不同配有相應(yīng)的樣品池，如片劑池、植入劑池、栓劑池等，不同的劑型池內(nèi)部構(gòu)造有相應(yīng)的差異；其中標(biāo)準(zhǔn)片劑池依內(nèi)徑分為12mm的小片劑池和22.6mm的大片劑池。除此之外，也可根據(jù)溶出介質(zhì)水相和有機(jī)相的不同，采用不同材質(zhì)的樣品池。
每個(gè)樣品池中配有金屬片夾，其作用主要是固定樣品的位置，可以減小因位置不同而引起的溶出度偏差。一般情況下，金屬片夾的形狀為V字型，適用于所有的包衣片樣品，可以將片劑垂直地夾在金屬片劑的合適位置上（V字型朝上）；對(duì)于膠囊劑，一般將金屬片夾的V字型朝下，將膠囊固定在相反的片夾上面。樣品池內(nèi)壁有固定金屬片夾的凹槽，可以將固定了樣品的金屬片夾固定在樣品池中央，防止其漂浮。
除了目前市場(chǎng)上銷售的流通池，很多人還通過自制的流通池進(jìn)行溶出度研究，如Xu等使用10mm的注射器當(dāng)作流通池，注射器底部填充直徑2mm的氧化鋯珠形成層流，在氧化鋯珠的頂部放置200目篩網(wǎng)，將藥品固定在篩子上，以確保藥品不接觸氧化鋯珠。在注射器的頂部安裝由玻璃纖維組成的過濾篩來阻擋未溶解的顆粒，最后通過橡膠塞外接玻璃管進(jìn)行介質(zhì)的輸送。將介質(zhì)置于（37±0.5）℃恒溫水浴中，通過精密蠕動(dòng)泵輸送介質(zhì)。
流速
流池法中溶出介質(zhì)的流速對(duì)于藥物的溶出行為具有決定性影響。流池法流速可在1.5~50mL·min-1范圍內(nèi)變動(dòng)，各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)流速為4、8和16mL·min-1，目前經(jīng)常使用的是16mL·min-1，因?yàn)樵摿魉傧?h溶出介質(zhì)流通的總體積是960mL，接近于《美國(guó)藥典》籃法、槳法所使用溶媒的量。
Chattaray等研究流池法中流速對(duì)溶出實(shí)驗(yàn)的影響，發(fā)現(xiàn)在相同溶出時(shí)間內(nèi)，溶出量隨著流速的增大而增大。
介質(zhì)
介質(zhì)對(duì)溶出行為的影響至關(guān)重要。介質(zhì)小于400mL或大于1000mL時(shí)傳統(tǒng)方法受設(shè)備條件限制，很難滿足介質(zhì)體積要求，而流池法則特別適用于一些小劑量或大劑量介質(zhì)體積的溶出實(shí)驗(yàn)。
采用流池法進(jìn)行溶出度測(cè)定時(shí)，在閉環(huán)條件下應(yīng)綜合考慮藥物的溶解性能及制劑的作用特點(diǎn)，選用適宜的介質(zhì)用量；在開環(huán)條件下可以通過調(diào)整流速和實(shí)驗(yàn)時(shí)間進(jìn)行介質(zhì)體積的調(diào)整，以適應(yīng)實(shí)驗(yàn)條件及模擬體內(nèi)溶出環(huán)境的要求。
由于藥物溶出行為主要發(fā)生在胃、小腸、大腸3個(gè)部位，所以溶出介質(zhì)一般是模擬這3個(gè)部位的pH進(jìn)行配制。其中開環(huán)模式可以通過切換不同pH溶出介質(zhì)通道的方法，根據(jù)藥物在體內(nèi)環(huán)境的改變來隨時(shí)改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的pH，從而更好地模擬藥物在人體內(nèi)的溶出行為。
對(duì)于一些難溶性藥物，可能會(huì)選擇在溶出介質(zhì)中加入表面活性劑，其中表面活性劑的種類和濃度對(duì)藥物的溶出行為有重要影響，通常情況下表面活性劑的濃度越高，藥物溶出速率越快，溶出程度也越高。
流體力學(xué)模式
流池法可以通過選擇在流通池底部放置或去除玻璃珠，進(jìn)行層流和湍流2種不同介質(zhì)流體力學(xué)模式的模擬。
其中層流是流體粒子分層流過，沒有混合過程的流動(dòng)方式；而湍流是流體粒子快速多方向移動(dòng)造成的一種流動(dòng)方式。2種流動(dòng)方式中，層流比湍流具有較低的剪切力，更能模擬胃腸道被食物填充后的情況，可以使被測(cè)樣品均勻釋放，避免形成突釋。
通常粉末、混懸劑、微丸使用層流模型，可采用混合（玻璃珠與樣品混合均勻）或者“三明治”（玻璃珠-樣品-玻璃珠）的方式放置玻璃珠和樣品。
Sandip等采用籃法和流池法對(duì)阿托伐他汀納米粒（BCS2類）進(jìn)行體外釋放研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用籃法進(jìn)行溶出時(shí)，藥物不能在60min內(nèi)完全釋放，但將納米顆粒和1mm玻璃珠混合放入樣品池中的流池法層流模式后，藥物可以在60min內(nèi)完全釋放。
反之，在沒有玻璃珠的狀態(tài)下，溶出介質(zhì)以比較急促的湍流方式流動(dòng)，可以模擬空腹時(shí)消化道的摩擦力作用，這與臨床中使用支架在血液流中的沖刷狀況比較相似。
在傳統(tǒng)口服固體制劑中的應(yīng)用
1）片劑
體外溶出試驗(yàn)在口服固體制劑的研發(fā)和終產(chǎn)品的質(zhì)量控制中發(fā)揮著不可替代的作用，是建立體內(nèi)外相關(guān)性（in vitro-in vivo correlations，IVIVC）的基礎(chǔ)。在口服固體制劑的研發(fā)過程中，建立IVIVC可以使得體外溶出試驗(yàn)作為預(yù)測(cè)該制劑體內(nèi)行為的質(zhì)控工具的價(jià)值明顯提高，可以更好地揭示藥物在體內(nèi)的實(shí)際溶出情況，實(shí)現(xiàn)體外溶出行為與體內(nèi)過程一致。
常規(guī)的溶出方法如籃法、槳法、小杯法等封閉的溶出系統(tǒng)存在若干內(nèi)在缺陷，如：不能模擬胃腸道內(nèi)序貫性生理pH的胃腸液，不能模擬體內(nèi)胃腸液的流體動(dòng)力學(xué)特征，不能模擬藥物在胃腸道內(nèi)的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)過程等，體外溶出檢查往往不能夠全面客觀地反映藥物進(jìn)入體內(nèi)后的實(shí)際溶出行為。
相比于其他方法，流池法由于其特殊的結(jié)構(gòu)和工作模式，可以更好地模擬藥物在胃腸道內(nèi)的實(shí)際溶出環(huán)境和轉(zhuǎn)運(yùn)條件，其在體內(nèi)外相關(guān)的藥物溶出研究方面有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。
李輝等通過槳法和流池法2種溶出方法，對(duì)尼莫地平片的IVIVC進(jìn)行考察，槳法得到的藥物體外溶出速率顯著大于體內(nèi)實(shí)際吸收速率，而流池法的體外溶出速率與體內(nèi)吸收速率較為接近，IVIVC較好。
在本實(shí)驗(yàn)中，流池法溶出模式可以區(qū)別出仿制制劑和參比制劑的內(nèi)在質(zhì)量差異，例如仿制制劑的溶出不完全、重現(xiàn)性不好等問題，表明其在生產(chǎn)工藝方面有待改進(jìn)，而傳統(tǒng)的槳法對(duì)于藥物制劑間的這些細(xì)微差異并無有效的區(qū)分力。
Alice等采用流池法探索難溶性藥物雙嘧達(dá)莫片與桂利嗪片的溶出及沉淀模式，并與槳法進(jìn)行了比較。
該方法中溶出介質(zhì)pH在1.2~6.8之間變化，分別考察胃排出時(shí)間為10、20、30min下的藥物溶出行為。
在槳法中，需要先將藥物在溫度為（37±0.5）℃的0.1mol·L-1的鹽酸溶液750mL的溶出杯中放置10、20或30min后，再在溶出杯中加入0.215mol·L-1的三磷酸鈉250mL，必要時(shí)使用3mol·L-1鹽酸溶液或3mol·L-1氫氧化鈉溶液調(diào)整溶液pH至6.8±0.05，總?cè)艹鰰r(shí)間為60min。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著pH的變化，溶出杯中藥物出現(xiàn)明顯的沉淀，導(dǎo)致雙嘧達(dá)莫和辛那嗪的濃度下降。
在流池法中，緩沖液中鹽酸（0.1mol·L-1）與磷酸緩沖液（0.215mol·L-1）以3∶1的比例混合配制，調(diào)至pH6.8；采用開環(huán)層流的模式，溫度為（37±0.5）℃，流速為8mL·min-1。于10、20或30min后，通過轉(zhuǎn)換閥將溶出介質(zhì)由0.1mol·L-1鹽酸溶液切換為磷酸鹽緩沖液，不同的切換時(shí)間模擬不同的胃排空時(shí)間，總運(yùn)行時(shí)間為60min。
通過試驗(yàn)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，開環(huán)流池法可以使藥物的溶解部分順利移除，防止藥物在溶解介質(zhì)中積累，并且不影響藥物溶出度。
樣品池采用了生物體內(nèi)真實(shí)的胃體積作為溶出介質(zhì)體積，避免了pH變化導(dǎo)致溶出藥物的沉淀，使得藥物溶出大于90%。
難溶性藥物的溶出度結(jié)果與體內(nèi)生物利用度是否相關(guān)尚存爭(zhēng)議。由于傳統(tǒng)的籃法和槳法受溶出杯大小的限制，一般溶出介質(zhì)的最大體積為000mL，但對(duì)于難溶性藥物，若使用類似生理?xiàng)l件的溶出介質(zhì)，可能難以滿足藥物的漏槽條件；若為了使藥物完全溶出而采用過于劇烈的溶出條件，則與胃腸道生理環(huán)境嚴(yán)重不符。
流池法在難溶性藥物中的應(yīng)用相對(duì)于籃法和槳法的優(yōu)勢(shì)已被廣泛證明，特別是在水溶性差的藥物的體外溶出特性的研究中。
流池法的開環(huán)模式允許連續(xù)提取藥物的溶出液，并使溶出介質(zhì)不斷泵入樣品池中，有利于難溶性藥物的溶解，并且可以改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的pH來模擬體內(nèi)胃腸道環(huán)境。
Jose等使用槳法和流池法同時(shí)研究4個(gè)廠家仿制的卡馬西平片和原研的溶出行為。槳法溶出介質(zhì)體積900mL，轉(zhuǎn)速為75r·min-1；流池法使用22.6mm的片劑池，采用流速16mL·min-1的層流開環(huán)方式，2種方法均采用1%的SDS水溶液作為溶出介質(zhì)，在相同的時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)卡馬西平的溶出量。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，槳法中4個(gè)仿制藥均能滿足法定標(biāo)準(zhǔn)中的溶出限度，且使用f2相似因子法進(jìn)行比較時(shí)，f2值均大于50，模型依賴法比較無顯著性差異，說明與原研藥相似；流池法結(jié)果則顯示4個(gè)廠家15min的溶出量均不能達(dá)到法定標(biāo)準(zhǔn)，A廠家在60min時(shí)也不能滿足標(biāo)準(zhǔn)溶出量，且與原研藥比較，f2值均小于50，模型依賴法比較有顯著性差異，與原研藥均不相似，說明在該類產(chǎn)品的溶出度研究中，流池法更具區(qū)分力，優(yōu)勢(shì)顯著。
Bart?omiej等采用槳法和流池法對(duì)煙酸親水骨架片的原研藥和仿制藥進(jìn)行體外釋放研究，結(jié)果流池法的釋放率較慢，2種方法均表明原研藥和仿制藥有相似的釋放曲線。
2）膠囊
潘瑞雪等采用籃法和開放式流通池考察91個(gè)廠家和91批國(guó)產(chǎn)阿莫西林膠囊在不同介質(zhì)中的溶出行為。
流池法由于提供的流體力學(xué)性質(zhì)與體內(nèi)相近，且在測(cè)試中可通過改變?nèi)芤旱膒H等條件模擬人體胃腸道的變化，使測(cè)試參數(shù)與生理?xiàng)l件相關(guān)，流池法溶出曲線與其在體內(nèi)的吸收曲線更接近，更能體現(xiàn)其體內(nèi)的釋放特征。
在特殊劑型中的應(yīng)用
流池法自問世以來，除了廣泛應(yīng)用于片劑、膠囊劑等傳統(tǒng)制劑外，對(duì)軟膠囊劑、散劑、乳膏劑、口含片、顆粒劑、骨架片、納米粒、微球、血管植入劑、混懸劑、納米混懸劑、滴眼液、滲透泵片等特殊制劑也有廣泛應(yīng)用，下面以栓劑、軟膏劑、滲透泵片和混懸劑為例，介紹近年來流池法在特殊劑型中的應(yīng)用。
1）貼劑
孫悅等采用原研廠槳碟法和流池法，對(duì)尼古丁緩釋貼劑進(jìn)行釋放度測(cè)定，用模型法零級(jí)、一級(jí)、Higuchi方程等和相似因子法分別對(duì)不同釋放介質(zhì)的釋放曲線進(jìn)行擬合，提取釋放參數(shù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
流池法與槳碟法測(cè)定結(jié)果無顯著性差異（P>0.05），可以用流池法對(duì)其進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。這不僅可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)也可提升我國(guó)的仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。
2）栓劑
隨著新型栓劑的不斷涌現(xiàn)，有關(guān)栓劑溶出度的研究也越來越引起人們的重視。栓劑中主藥的粒度、基質(zhì)的比例等均是栓劑溶出速率的重要影響因素，栓劑的溶出度在栓劑的處方設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面均具有重要意義。
國(guó)內(nèi)對(duì)于傳統(tǒng)栓劑的體外溶出度測(cè)定研究主要以《中國(guó)藥典》收載的溶出度測(cè)定法中的槳法、籃法、小杯法為主，然而傳統(tǒng)的溶出方法存在許多問題，例如樣品漂浮問題，無法真實(shí)模擬腔道給藥環(huán)境，介質(zhì)體積限制無法達(dá)到檢測(cè)下限等，而流池法克服了樣品漂浮問題，并可靈活地設(shè)定介質(zhì)體積，可以很好地模擬腔道給藥環(huán)境。
如韓煦等在用傳統(tǒng)的槳法、籃法研究消糜栓的溶出度時(shí)發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re、鹽酸小檗堿在介質(zhì)中的溶出量較低，不利于測(cè)定，改用流池法的閉環(huán)模式，使用200mL的介質(zhì)體積進(jìn)行其指標(biāo)成分的溶出測(cè)定，克服了傳統(tǒng)方法對(duì)于介質(zhì)體積的限制，并且溶出介質(zhì)體積較小的流池法閉環(huán)模式更能反映消糜栓各指標(biāo)成分的溶出特性。
除此之外，還發(fā)現(xiàn)在流速為8mL·min-1的條件下，2種不同溶出介質(zhì)對(duì)于測(cè)定消糜栓中兒茶素、表兒茶素、人參皂苷Re的溶出度無顯著影響，對(duì)于測(cè)定苦參堿、鹽酸小檗堿的溶出度具有顯著性影響。
3）乳膏劑
乳膏劑系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑?！吨袊?guó)藥典》對(duì)于固體外用制劑的溶出度研究的轉(zhuǎn)筒法適用于貼劑，但對(duì)于沒有背襯層的乳膏劑則無法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷地嘗試建立適合乳膏劑的釋放度檢查方法，流池法就是其中一種。
邰新麗等根據(jù)流池法的特點(diǎn)，建立了復(fù)方酮康唑乳膏的釋放度檢查方法，使用22.6mm的片劑池進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將樣品置于乳膏儲(chǔ)庫(kù)中，并用半透膜包裹，放置于樣品池內(nèi)的適宜位置。使用閉環(huán)模式，介質(zhì)體積為200mL，對(duì)不同廠家的復(fù)方酮康唑乳膏進(jìn)行了體外釋放度比較，結(jié)果A公司的3批產(chǎn)品釋放曲線一致，24h釋放量超過65%，而B公司的產(chǎn)品釋放量明顯偏低，說明采用流池法能夠反映不同廠家復(fù)方酮康唑乳膏釋放度的差異。
4）滲透泵片劑
滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成的，以滲透壓作為釋藥能源的控釋片，其基本結(jié)構(gòu)是先將藥物與適宜輔料壓制成片芯，外包一層半透性物質(zhì)膜，后用激光在膜上打一小孔。
口服該種藥物后胃腸道水分透過半透膜進(jìn)入片芯使藥物溶解，產(chǎn)生滲透壓，可透過半透膜使水分源源不斷地進(jìn)入片芯。由于半透膜內(nèi)容積的限制，藥物的近飽和濃度溶液又不斷地通過激光孔移向片外，這樣就使藥物以恒定的速率釋放到片外，因此稱為滲透泵。
Emara等采用流池法對(duì)雙氯芬酸鈉滲透泵片進(jìn)行體外釋放度研究，在開環(huán)模式、流速為8mL·min-1的條件下，該方法可以篩選出包膜中添加聚乙二醇400的制劑藥物的釋放速度較添加三乙酸甘油酯更快，并且可以區(qū)分出不同輔料制備的滲透泵的釋放速率上的差異，說明流池法可以在該劑型的處方篩選過程中提供1種新的釋放度研究思路。
5）混懸劑
混懸劑一般系指不溶性藥物顆粒分散在液體分散媒內(nèi)所形成的不均勻分散系的液體藥劑。Chaudhary等采用流池法的開環(huán)模式比較普拉克索鹽酸鹽一水合物（salt-pramipexole dihydrochloride monohydrate，PRP HCl）和普拉克索帕莫酸鹽（pramipexole pamoic acid salt，PRP PAM）在粉劑及混懸劑的體外釋放度。
結(jié)果表明PRP HCI為速釋，PRP PAM為緩釋，并采用零級(jí)、Higuchi、一級(jí)、Korsmemeyer-peppas、Hixson-Crowell等動(dòng)力學(xué)模型對(duì)PRP PAM的體外釋放機(jī)制進(jìn)行了預(yù)測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PRP PAM粉末與PRP PAM混懸液均適用于一級(jí)模型與Korsmemeyer-peppas模型。
PRP PAM粉末的釋藥機(jī)制為濃度依賴型，PRP PAM混懸液的釋藥機(jī)制為擴(kuò)散控制型。
Forrest等采用槳法、透析囊法和流池法對(duì)2種長(zhǎng)效非腸道藥用納米混懸液制劑化合物A和化合物B進(jìn)行體外釋放研究。試驗(yàn)表明，槳法和反向透析囊法對(duì)納米混懸液的粘度不敏感，且反向透析囊法膜孔有可能會(huì)被難溶性化合物堵塞，導(dǎo)致測(cè)定出現(xiàn)誤差。
流池法通過考察不同流速、不同介質(zhì)及不同載藥方式下化合物的體外釋放特性，得到不同的溶出曲線，因此可以考察納米混懸液制劑的處方工藝、粒徑分布和粘度等參數(shù)，為該種制劑的研發(fā)提供1種新的手段。
在藥物支架中的應(yīng)用
藥物支架是指表面覆蓋有免疫抑制劑或者腫瘤化療藥物的支架，學(xué)術(shù)上稱為藥物洗脫支架。
對(duì)于緩控釋制劑，藥物釋放度是保證其安全有效的一項(xiàng)重要檢測(cè)指標(biāo)，同時(shí)也是保證和衡量帶藥醫(yī)療器械中的藥物支架的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量是否合理和穩(wěn)定的重要指標(biāo)之一。
流池法與臨床上支架在血流中的沖刷狀況比較相似。Marek等采用流池法對(duì)混合了不同含量的生物可降解聚己內(nèi)酯纖維（polycaprolactone，PCL）作為支架的BCS2類藥物西洛他唑（cilostazol-loaded，CIL）進(jìn)行體外釋放機(jī)制的研究，并將體外釋放實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與Ritger-Peppas、Higuchi、Hixson-Crowell和Peppas-Sahlin模型進(jìn)行擬合，其中Ritger-Peppas和Peppas-Sahlin模型擬合度最好，顯示藥物溶解結(jié)合擴(kuò)散和聚合物弛豫是CIL從聚合物基質(zhì)PCL釋放出來的機(jī)制。
章娜等采用流池法對(duì)雷帕霉素藥物洗脫冠脈支架進(jìn)行體外釋放研究，測(cè)定市場(chǎng)上銷售的5支雷帕霉素藥物支架在24h的釋放曲線，發(fā)現(xiàn)A廠家突釋嚴(yán)重，而E廠家釋放過緩；但是按照各自廠家的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試，由于溶出介質(zhì)、溶出裝置和轉(zhuǎn)速等參數(shù)的設(shè)置不同，均可以得到比較理想的溶出曲線。
通過流池法，在相同實(shí)驗(yàn)條件下橫向比較市場(chǎng)上相同藥物的支架，其釋放結(jié)果的差異一目了然，更有利于規(guī)范該類產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
與其他技術(shù)結(jié)合應(yīng)用
流池法與其他技術(shù)相結(jié)合可以更好地研究藥物體外釋放機(jī)制。
張斗勝等采用光纖探頭與流池法結(jié)合，模擬胃腸環(huán)境下頭孢丙烯片、分散片和膠囊的溶出曲線及溶出行為差異。結(jié)果顯示，在不同溶出介質(zhì)中，頭孢丙烯片、分散片和膠囊與參比制劑呈相似的溶出行為；同時(shí)上述3種劑型在模擬胃腸環(huán)境下的溶出曲線與體外溶出度測(cè)定用介質(zhì)水中的溶出曲線非常相似，無明顯差異。
Przemyslaw等采用與核磁共振成像系統(tǒng)相結(jié)合的流池法對(duì)有類似溶出曲線的控釋劑型進(jìn)行鑒別，結(jié)果顯示藥物從聚合物基質(zhì)中釋放的機(jī)制是溶解過程中發(fā)生的幾種不同現(xiàn)象協(xié)同作用的結(jié)果，不同劑型之間可能存在差異。
流池法可以用來測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)條件下植入制劑中藥物主成分的釋放度，但不能提供時(shí)空數(shù)據(jù)來更好地理解其釋放機(jī)制，Elizabeth等采用解吸電噴霧質(zhì)譜成像（desorption electrospray ionization-mass spectrometry imaging，DESI-MSI）與氣相離子遷移率光譜法相結(jié)合，用于表征暴露于體外加速釋放介質(zhì)的高分子植入劑中的藥物分布。
流池法較傳統(tǒng)溶出度檢查法具有較多優(yōu)點(diǎn)，但是隨著溶出度研究的發(fā)展，對(duì)流池法的要求也越來越高，流池法需要進(jìn)一步完善。
如對(duì)于難溶性藥物來說，流池法的開環(huán)模式能夠不斷泵入新鮮的溶出介質(zhì)，優(yōu)點(diǎn)是有助于藥物的釋放，缺點(diǎn)是介質(zhì)的體積太大，不能很好地模擬體內(nèi)環(huán)境，需要進(jìn)一步提高。另外，目前流池法的流速校正只能保留到個(gè)位數(shù)，有一定的誤差，需要進(jìn)一步改善。
相對(duì)于其他溶出裝置，流池法存在儀器價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)，因此，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，還應(yīng)綜合考慮實(shí)驗(yàn)成本、實(shí)際可操作性、體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)與體外釋放的相關(guān)性加以選擇。
綜上所述，隨著制劑技術(shù)的飛速發(fā)展和大量新劑型的誕生，以及目前對(duì)于溶出度測(cè)定方法IVIVC要求的提高，傳統(tǒng)的溶出度測(cè)定方法在進(jìn)行制劑質(zhì)量控制時(shí)遇到了許多新的問題，而流池法可以很好地彌補(bǔ)傳統(tǒng)釋放度方法的不足，且流池法與其他儀器的聯(lián)用可以很好地解釋各類劑型的溶出過程。
近幾年，國(guó)內(nèi)外采用流池法進(jìn)行藥物溶出的研究越來越廣泛，但我國(guó)流池法在應(yīng)用及儀器設(shè)備研發(fā)方面還遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)際水平，亟待開展相關(guān)的研究。
來源：Internet
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