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預(yù)先定義的藥品質(zhì)量目標(biāo)是什么？

配方與工藝的相互關(guān)系調(diào)整會(huì)對(duì)藥品關(guān)鍵屬性產(chǎn)生何種影響？ 

是否能回答上述問(wèn)題？如果可以，那么你的答案來(lái)自哪里？來(lái)自研發(fā)工作研究得出的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、以及文獻(xiàn)上的知識(shí)嗎？是依據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的原則嗎？

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的一個(gè)關(guān)鍵元素就是“設(shè)計(jì)空間”的概念，其是能保證產(chǎn)品合理性能屬性的一個(gè)由產(chǎn)品設(shè)計(jì)和工藝變量構(gòu)成多維空間。產(chǎn)品和工藝的變更只要不出這個(gè)空間，那么變更實(shí)施無(wú)需再批準(zhǔn)。聽(tīng)上去“設(shè)計(jì)空間”的概念很美麗，但現(xiàn)實(shí)卻很骨感，在實(shí)際研發(fā)、放大及規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)上，我們的科研人員和工程師遇到了很大的挑戰(zhàn)。

作者在文章中介紹如何將“設(shè)計(jì)空間”的概念在凍干工藝在研發(fā)、放大及轉(zhuǎn)移上進(jìn)行應(yīng)用。

1995 Chang 和Fischer 提出過(guò)一個(gè)確定凍干工藝設(shè)計(jì)空間的想法，如下圖

圖一

升華速率為X軸，Y軸體現(xiàn)箱體壓力，從而對(duì)產(chǎn)品溫度、板層入口溫度及箱體壓力之間的關(guān)系進(jìn)行描述。要知道，箱體壓力對(duì)產(chǎn)品溫度和升華速率是有很復(fù)雜的影響：

1.    較高的箱體壓力將降低水汽從產(chǎn)品升華到箱體內(nèi)的驅(qū)動(dòng)力。這個(gè)驅(qū)動(dòng)力可定義為產(chǎn)品冰界面內(nèi)壓力與箱體壓力的壓力差（Pi-Pc）。從圖1中，可以看出，一定溫度的產(chǎn)品其升華速率隨箱體壓力的增加而線(xiàn)性降低。

2.    較高的箱體壓力將增加熱傳導(dǎo)率，也就是提高瓶底與板層之間細(xì)小縫隙中的氣體的熱傳導(dǎo)性。這種影響將會(huì)增加產(chǎn)品溫度，這會(huì)帶來(lái)產(chǎn)品冰內(nèi)的氣體壓力的升高，從而提高冰界面內(nèi)的水汽壓力。不難理解水汽升華至箱體內(nèi)的驅(qū)動(dòng)力也就提高了。

可見(jiàn)，較高箱體壓力最直接的作用是提高產(chǎn)品溫度和產(chǎn)品的升華速率，但需要意識(shí)到，這種作用所帶來(lái)的熱傳導(dǎo)能力的提高比升華速率的提高更具負(fù)面意義。因此，有效工藝是期望將初次干燥過(guò)程中的產(chǎn)品目標(biāo)溫度能在最高的板層溫度和最低的箱體壓力間進(jìn)行維持。

怎么測(cè)量升華速率

最傳統(tǒng)的方式是稱(chēng)重測(cè)量。即凍干周期開(kāi)始前，稱(chēng)量一定量西林瓶的重量Wi，初次干燥完成后，再稱(chēng)量Wp，然后用干燥時(shí)間t，計(jì)算平均升華速率（Wi-Wp）/ t。很顯然，這是一種破壞性試驗(yàn)。

現(xiàn)在有一種過(guò)程分析技術(shù)應(yīng)用于凍干工藝，即之前提到的TDLAS—— Tunable diode laser absorption spectroscopy 可調(diào)諧半導(dǎo)體激光吸收光譜技術(shù)，此裝置安裝于凍干箱體和冷阱之間的連接管（主閥區(qū)）上?；驹硎亲尳t外光束（near- infra red beam）與箱阱連接通路軸線(xiàn)成一定夾角，水的吸收波段多普勒頻移被測(cè)量，兩吸收峰值的頻移比例換算為水汽通過(guò)的速度。由于通徑已知，且水汽濃度也可以通過(guò)傳統(tǒng)吸收光譜法測(cè)出，從而得出瞬時(shí)水汽質(zhì)量流量。

確定設(shè)計(jì)空間的邊界

1. 定義產(chǎn)品失敗模式 

通常開(kāi)發(fā)凍干周期是通過(guò)對(duì)一系列工藝條件（板層溫度、箱體壓力和時(shí)間）的組合進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)試錯(cuò)。常規(guī)設(shè)計(jì)上下限是圍繞板層溫度、箱體壓力和時(shí)間而制定的。但在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的構(gòu)想下，研發(fā)者必須對(duì)能生產(chǎn)出可接受產(chǎn)品的工藝條件圖有更深入的理解，通過(guò)對(duì)試驗(yàn)批的極限條件進(jìn)行挑戰(zhàn)，直到不合格產(chǎn)品產(chǎn)生來(lái)，來(lái)獲得這種理解。

最常見(jiàn)的產(chǎn)品失敗是由于凍干崩解。崩解多源于初次干燥時(shí)超出產(chǎn)品溫度上限（崩解溫度），已干燥的部分與粘稠流體混合，從而失去了預(yù)凍時(shí)形成的微觀結(jié)構(gòu)。崩解是不可接受的現(xiàn)象，其會(huì)導(dǎo)致高水分殘留和很差結(jié)構(gòu)屬性。對(duì)于大多數(shù)配方，初次干燥的產(chǎn)品溫度上限是共晶點(diǎn)溶解溫度。

2. 定義設(shè)計(jì)空間內(nèi)的產(chǎn)品實(shí)施邊界 

初次干燥時(shí)的產(chǎn)品溫度上限取決于配方屬性，我們可以通過(guò)低溫分析儀器和凍干顯微鏡來(lái)獲得。舉例，假設(shè)某配方產(chǎn)品，初次干燥時(shí)的產(chǎn)品溫度上限為-25度，我們將其在圖一中以虛線(xiàn)標(biāo)出（見(jiàn)下面的圖2），定義為產(chǎn)品配方屬性所決定的設(shè)計(jì)空間實(shí)施邊界。

3. 定義設(shè)計(jì)空間內(nèi)的設(shè)備實(shí)施邊界

通常情況，研發(fā)、中試和規(guī)模生產(chǎn)各自所用的設(shè)備使用者不是同一撥人，因此彼此并不了解和關(guān)心設(shè)備間的差異。比如，研發(fā)人員用實(shí)驗(yàn)室型設(shè)備進(jìn)行凍干周期開(kāi)發(fā)，但他們并不考慮中試設(shè)備性能的限度；當(dāng)凍干配方轉(zhuǎn)移到臨床樣品生產(chǎn)的公司后，會(huì)發(fā)現(xiàn)凍干周期并不能生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，導(dǎo)致項(xiàng)目的延期。此現(xiàn)象很常見(jiàn)吧？這說(shuō)明在周期開(kāi)發(fā)時(shí)，我們就應(yīng)將將來(lái)生產(chǎn)型設(shè)備的能力限度考慮進(jìn)去。

設(shè)備能力的限度有很多種可能因素構(gòu)成，比如箱阱通徑不一樣、冷阱制冷能力不同、冷阱冷凝面積不一樣, 循環(huán)系統(tǒng)加熱功率不同，板層熱損失或傳熱系數(shù)不同… 

設(shè)備的性能限度不同會(huì)有不同的“最大”升華速率，因此其構(gòu)成了設(shè)計(jì)空間內(nèi)的一個(gè)水平上邊界。

這里還有一個(gè)更復(fù)雜的凍干機(jī)性能限度，這就是通過(guò)箱阱之間通路的汽流動(dòng)力學(xué)。汽流的產(chǎn)生是由于箱阱間的壓差所引起的，通常越高的壓差帶來(lái)越快的水汽通過(guò)連接管路的流速。恒定水汽的質(zhì)量流量通過(guò)管路，速度會(huì)加快，從而導(dǎo)致箱阱間的壓差持續(xù)降低。但熱力學(xué)顯示，這個(gè)速度的限度與水汽氣中的聲速（400m/s, 1馬赫）相對(duì)應(yīng)，當(dāng)水汽速度接近1馬赫，水汽流量將會(huì)被阻塞，下游壓力再下降也不會(huì)影響通過(guò)管路的質(zhì)量流量。凍干過(guò)程中，一旦流量被阻，將會(huì)導(dǎo)致凍干箱體內(nèi)的壓力失控。 

與其它設(shè)備性能限度不同，由于氣流阻塞所帶來(lái)的能力限度與系統(tǒng)壓力有關(guān)，質(zhì)量流量的阻塞點(diǎn)（chokepoint）與壓力成直接比例關(guān)系，此邊界在設(shè)計(jì)空間上的大概形態(tài)以實(shí)線(xiàn)在圖中標(biāo)出。

圖二

因此，以這個(gè)產(chǎn)品為例，設(shè)計(jì)空間由右側(cè)的產(chǎn)品邊界和左側(cè)氣流阻礙邊界（設(shè)備）構(gòu)成，任何空間內(nèi)的工藝條件都應(yīng)可接受，當(dāng)然，空間頂點(diǎn)區(qū)域附近是最有效的工藝條件。

進(jìn)行一系列凍干機(jī)捕冰能力測(cè)試是很好的驗(yàn)證設(shè)備能力限度的方式。在設(shè)定的壓力下，對(duì)板層線(xiàn)性斜率升溫，在某時(shí)刻，箱體控制壓力失控，這就是與阻塞點(diǎn)有關(guān)。為了評(píng)估此設(shè)備在此設(shè)定壓力下所能支持的升華速率，需要不斷測(cè)試，找到正確的壓力與板層溫度的關(guān)系，直到初始冰量的很大一部分已經(jīng)被升華。然后再設(shè)定一個(gè)新的壓力控制點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試，直到收集足夠的數(shù)據(jù)能繪出圖中的阻礙點(diǎn)線(xiàn)。 

當(dāng)然，TDLAS可以有效減少此設(shè)備能力驗(yàn)證的工作量，理論講其可以在一次捕冰實(shí)驗(yàn)中確定出阻礙點(diǎn)曲線(xiàn)。

此外，檢測(cè)設(shè)備在捕冰測(cè)試中其它能力也是有必要的，比如檢測(cè)冷阱溫度是否維持在特定溫度下，如-50. 這些設(shè)備能力限度會(huì)體顯為設(shè)計(jì)空間的水平線(xiàn)。 

最后，要生成一個(gè)像文中提及的設(shè)計(jì)空間，需要對(duì)配方和設(shè)備有深入的理解，這也是QbD質(zhì)量原因設(shè)計(jì)所追求的。