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有人說21世紀(jì)是多肽藥物的世紀(jì)，這種介于大分子蛋白質(zhì)與小分子化合物之間的物質(zhì)的命運(yùn)必定不凡。

01  什么是多肽類藥物？

多肽是由氨基酸通過肽鍵相連構(gòu)成的一類化合物，是生物體內(nèi)普遍存在的化學(xué)活性物質(zhì)。按國際藥學(xué)界通行的分類法，氨基酸分子的數(shù)量大于100的藥物屬于蛋白質(zhì)類藥物，而氨基酸分子的數(shù)量小于100的藥物屬于多肽類藥物。目前，生物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)的多肽達(dá)數(shù)萬種，而且大多具有生理活性，涉及到激素、神經(jīng)、細(xì)胞生長和生殖等各個領(lǐng)域。

02  多肽藥物的優(yōu)缺點

多肽藥物相比化學(xué)藥具有更高效、更安全、更具有耐受性，同時也具有更高選擇性、不易在體內(nèi)蓄積的優(yōu)點。但多肽藥物的缺點也很明顯，相比于化學(xué)藥，多肽類藥物的物理化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、容易被氧化和水解、容易發(fā)生團(tuán)聚、半衰期較短、清除速率快、不容易透過細(xì)胞膜，并且大多數(shù)藥物不能口服。因此，針對多肽藥物的優(yōu)缺點，對多肽藥物的合理設(shè)計是非常必要的。

03  如何對多肽藥物進(jìn)行合理設(shè)計？

首先要得到多肽的晶體從而確定其二級與三級結(jié)構(gòu)。然后，通過丙氨酸取代、構(gòu)效關(guān)系(SAR)等分析方法，識別必需氨基酸和可能取代的位點。在這個過程，尤其是制備的是液體制劑的時候，是識別不穩(wěn)定的氨基酸是極其重要的，應(yīng)該避免發(fā)生異構(gòu)化、糖基化或氧化反應(yīng)。

合理的多肽藥物設(shè)計的另一個重要方面是改善天然多肽的理化性質(zhì)，因為天然多肽往往有團(tuán)聚和水溶性不高的傾向。在化學(xué)設(shè)計中應(yīng)避免出現(xiàn)易腐敗的疏水基團(tuán)，這可以通過替換或在特定氨基酸上進(jìn)行N-甲基化的方法實現(xiàn)。如果多肽藥物存在溶解度問題，則要注意多肽的電荷分布、等電點以及制劑的pH。其他方法也可以提高多肽的穩(wěn)定性，例如穩(wěn)定α螺旋的引入、形成鹽橋，或其他化學(xué)修飾，如內(nèi)酰胺橋。

一般來說，天然多肽的循環(huán)血漿半衰期較短，因此，幾種延長半衰期的技術(shù)已被開發(fā)出來。一種技術(shù)是限制酶的降解，把多肽中易被酶裂解的位點用其他氨基酸代替。保護(hù)酶裂解位點也可以通過增強(qiáng)多肽的二級結(jié)構(gòu)獲得，如插入探針或形成環(huán)肽等。

第二種方法是將多肽與白蛋白結(jié)合，這樣可以延長多肽藥物的半衰期，減少藥物的使用頻率，應(yīng)用這種方法的利拉魯肽就是其中成功的范例。第三種方法是對多肽進(jìn)行修飾，聚乙二醇(PEG)修飾多肽的技術(shù)已經(jīng)非常成熟，已有多個蛋白多肽類藥物經(jīng)過修飾后成功上市，如 PEG 修飾干擾素。然而，由于考慮到安全性和耐受性，在注射劑中，聚乙二醇已經(jīng)不是首要的選擇。

有人提出應(yīng)用可植入性裝置將藥物遞送至體內(nèi)，利用滲透泵給藥系統(tǒng)可以是患者一年給藥一次。該方法為多肽藥物的釋放開辟了一條全新的途徑，從而可以解決患者的便利性和依從性。

04  多肽藥物的劑型

由于多肽自身物理化學(xué)性質(zhì)的原因，在應(yīng)用時大部分為注射劑，特別是靜脈注射或靜脈滴注為主，其主要制劑類型為凍干粉。近年來，除了經(jīng)典的皮下、肌肉和靜脈給藥，其他給藥途徑也逐步發(fā)展出來，包括粘膜給藥(鼻腔給藥、肺部給藥或舌下給藥)，口服給藥(胃腸道促滲劑，蛋白酶抑制劑或載體)和透皮給藥途徑。除了各種給藥系統(tǒng)，輔料的應(yīng)用也幫助肽類藥物進(jìn)入藥物開發(fā)。

研究發(fā)現(xiàn)，將海藻糖，蔗糖，麥芽糖，葡萄糖等物質(zhì)作為輔料會增加多肽的溶解性和體內(nèi)穩(wěn)定性。表面活性劑正十二烷基硫酸鈉(SDS)則顯示出增強(qiáng)多肽的跨膜能力。納米技術(shù)作為一種有前途的技術(shù)將在多肽藥物制劑中大顯身手，例如，納米粒子、脂質(zhì)體和膠束可以更好地保護(hù)藥物不被降解。同時有些納米靶向制劑也可以減少藥物的副作用。

05  多肽藥物的市場

在過去的十年中，多肽在醫(yī)學(xué)與生物技術(shù)與治療學(xué)中的廣泛應(yīng)用，治療性多肽研究也開展地如火如荼。例如，雅培的多肽藥物L(fēng)upron對前列腺癌有很好的治療作用，2011年全球銷售額超過23億美元。此外，賽諾菲的Lantus在2013年的年銷售額也達(dá)到79億美元。目前，還有更多待FDA批準(zhǔn)的多肽藥物等待上市。

就其治療方面，全球多肽藥物市場被分割為對癌癥、心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、代謝紊亂、感染、血液系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、皮膚病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病等的應(yīng)用。目前癌癥治療類藥物市場占有率最高，預(yù)計在一段時期內(nèi)仍保持領(lǐng)先價值，處在第二位的是代謝紊亂疾病。

就其市場價值而言，創(chuàng)新多肽藥物從2011年的86億美元(60%)到2020年的170億美元(66%)，是一個潛在的增長點。例如，對2型糖尿病(T2DM)有治療作用的新藥Victoza，2013年的總銷售額超過26億美元，成為“重磅炸彈”藥物，引起強(qiáng)烈轟動。在未來十年，全球多肽藥物市場預(yù)計將以超過10%的復(fù)合年增長率迅速增加。在多肽藥物的區(qū)域劃分上，美國北方市場目前在全球市場占有率最高，在2015年，美洲和歐洲市場估計已占全球市場收入份額75%以上。

06  展望

目前，超過60種多肽藥物被投放到市場，有更多的多肽藥物在臨床前和臨床開發(fā)。雖然目前眾多肽藥物的發(fā)展仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，但隨著未來技術(shù)的發(fā)展與給藥途徑的豐富，人們將會克服多肽藥物的缺點，并且使新興肽類技術(shù)將被應(yīng)用到制藥中，包括多功能肽、細(xì)胞穿透肽和多肽偶聯(lián)藥物，將大大拓展治療性多肽藥物的應(yīng)用范圍。

參考文獻(xiàn)：

1. Wu, D., et al., Peptide-based cancer therapy: Opportunity and challenge. Cancer Letters, 2014. 351(1): p. 13-22.

2. Fosgerau, K. and T. Hoffmann (2015). "Peptide therapeutics: current status and future directions." Drug Discovery Today 20(1): 122-128.  

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