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一直以來，API溶解度差、生物利用度低是困擾藥物研發(fā)人員的一大難題，因溶解性低，導(dǎo)致其制劑開發(fā)形式受限，給制劑科研人員帶來了很大的挑戰(zhàn)，當(dāng)然，它也會(huì)很大程度影響臨床療效從而嚴(yán)重限制其進(jìn)一步的開發(fā)與臨床應(yīng)用。作為一名制劑研發(fā)人員，就是要想盡一切辦法利用制劑手段將“不可能”變?yōu)?ldquo;可能”，當(dāng)然，巧婦難為無米之炊，還是要借助新技術(shù)、新輔料、新設(shè)備。納米技術(shù)的興起給難溶性藥物開發(fā)帶來了曙光，將納米技術(shù)與藥學(xué)相結(jié)合, 從而衍生出納米藥物，即藥物與輔料制成的粒徑1 ～1 000 nm 的載藥納米粒( 如納米粒、納米脂質(zhì)體、納米乳) 或納米藥物晶體(drug nanocrystals，即藥物本身納米化)。載藥納米粒是指將藥物包裹或吸附于載體中（載體可以為脂質(zhì)體、納米金、膠束等），該方法制備工藝較為復(fù)雜，且存在載藥量低、穩(wěn)定性差等問題；而藥物納米晶體技術(shù)是純藥物納米膠態(tài)分散體系, 藥物本身納米化，不需要載體材料負(fù)載, 制備工藝簡單, 載藥量高。過去30年納米晶體技術(shù)在藥劑學(xué)領(lǐng)域取得了巨大的發(fā)展，制備技術(shù)方法不斷升級更新，據(jù)國內(nèi)外報(bào)道已顯示了多種納米晶體在臨床上的廣泛使用，例如抗癌藥、抗真菌藥、激素類藥物、抗炎類藥物等，且作為中間制劑技術(shù)可作用于多種給藥形式，如口服、胃腸道給藥、肺部給藥、注射和眼部給藥等。

納米晶體技術(shù)為改善難溶性藥物的給藥提供了一種可行性技術(shù)方法。該技術(shù)將藥物粒徑降低至納米級，當(dāng)藥物以納米尺寸存在時(shí)，改變藥物的性質(zhì)亦可發(fā)生“翻天覆地”的變化，可高效的提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，減少給藥體積、降低毒副作用，從而提高生物利用度和臨床療效。例如2000年我國上市的第一個(gè)納米藥物制劑---西羅莫司片，生物利用度比液體制劑（脂質(zhì)體口服）高出21%，不用冷藏保存，服用更為方便。但是納米晶藥物粒徑減小又帶來一大難題即小粒徑的粒子處于高能狀態(tài)，表面自由能增大，粒子之間會(huì)產(chǎn)生相互聚集；同時(shí)納米粒子強(qiáng)烈的布朗運(yùn)動(dòng)加劇了粒子之間不斷相互碰撞，加速了聚集、結(jié)塊、晶體生長或轉(zhuǎn)晶的可能性，因此在制備納米晶的過程中會(huì)加入1種或幾種穩(wěn)定劑（結(jié)晶長大抑制劑）。一些常用的穩(wěn)定劑包括：聚維酮、磷脂、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、纖維素或陰離子表面活性劑。穩(wěn)定劑的作用機(jī)理主要是通過離子之間的靜電排斥作用或空間障礙作用從而保持納米體系穩(wěn)定。

例如布洛芬納米晶制劑制備中，選擇SDS為離子穩(wěn)定劑，HPC、HPMC-AS、PVP K30、PVP VA64等高分子輔料作為空間穩(wěn)定劑，考察不同組穩(wěn)定劑對產(chǎn)品粒徑的影響。結(jié)果顯示HPC作為空間穩(wěn)定劑，藥物顆粒粒徑穩(wěn)定效果最好，故選擇HPC-SDS為組合穩(wěn)定劑。

1. 納米晶體藥物制備方法

納米晶體的制備方法主要有Bottom up和Top Down兩種方法。Top Down法又稱為分散法，是借助研磨或均質(zhì)等機(jī)械力作用使藥物粒徑分散減小。主要包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法。該方法工藝重現(xiàn)性好，易于工藝方大及進(jìn)一步產(chǎn)業(yè)化，是納米晶制備的常用手段。

1）Top Down-介質(zhì)研磨法

介質(zhì)研磨法又可分為濕法研磨和干法研磨兩種。濕法研磨是將藥物和穩(wěn)定劑等高分子材料按處方量在水中混勻，然后加入介質(zhì)研磨機(jī)中，介質(zhì)研磨機(jī)中需提前加入研磨介質(zhì)（研磨介質(zhì)一般用鋼珠、玻璃珠、陶瓷珠、氧化鋯、瑪瑙等），儀器啟動(dòng)后借助藥物顆粒、研磨介質(zhì)和器壁之間產(chǎn)生強(qiáng)烈的相互碰撞和剪切力，以致固體顆粒粒徑逐漸減小至納米級別，當(dāng)粒徑小于研磨腔分離器濾網(wǎng)間隙大小時(shí)，將被離心力擠出研磨腔至料缸內(nèi)，間隔一定時(shí)間實(shí)時(shí)監(jiān)測粒徑的變化，若未達(dá)要求則重復(fù)循環(huán)研磨，直至粒徑達(dá)到所需要求為止。干法研磨是將藥物和穩(wěn)定劑直接干法混合研磨獲得所需粒徑的納米晶。干法研磨比較大的一個(gè)缺點(diǎn)就是制備過程中容易造成粉塵、黏附器壁等，不利于產(chǎn)業(yè)化；而濕法研磨制得的納米晶體藥物穩(wěn)定，容易進(jìn)行下一步的后處理。

一般來說，關(guān)鍵物料屬性CMA（API濃度、API初始粒徑、穩(wěn)定劑的種類及加入量）、關(guān)鍵工藝屬性CPP（研磨介質(zhì)的材質(zhì)、微珠的粒徑、物料循環(huán)的流速、循環(huán)時(shí)間、進(jìn)料量、溫度）等均會(huì)對納米晶的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（粒徑分布及變化、物理穩(wěn)定性、晶型、ζ電位、化學(xué)穩(wěn)定性）等產(chǎn)生一定影響，所以在制備過程中，要實(shí)時(shí)監(jiān)控這些參數(shù)可能發(fā)生的變化，有利于制備出粒徑符合要求且穩(wěn)定的納米晶藥物。一般在制備過程中，選擇適宜的API濃度、盡量降低API的初始粒徑、選擇適宜的穩(wěn)定劑及量、微珠粒徑選擇合理（微珠粒徑越小，同等重量下數(shù)量和接觸點(diǎn)越多，碰撞頻率越高，碾磨效果越好）、轉(zhuǎn)速設(shè)置合理（轉(zhuǎn)速越高，粒子運(yùn)動(dòng)越快，則碾磨效率越高），控制這些條件就可以制得比較理想的納米晶藥物。

例如布洛芬納米晶制備過程中，考察3種不同規(guī)格氧化鋯珠（d=1.00、0.65、0.30mm）對研磨效果的影響。隨著研磨時(shí)間延長，3種規(guī)格的粒徑趨勢走向平緩，60min差不多達(dá)到該研磨體系的最小粒徑。選擇0.3mm研磨珠時(shí)，可在較短時(shí)間達(dá)到更小粒徑，故選擇0.3mm研磨珠作為研磨介質(zhì)。

2）TopDown-高壓均質(zhì)法

該方法被認(rèn)為是納米晶藥物制備的第二大常用技術(shù)。該方法的作用原理是：API+穩(wěn)定劑混懸液被高壓泵導(dǎo)入可調(diào)縫隙的均質(zhì)閥，瞬間失壓的物料以極高的流速噴出，碰撞在閥組件之一的碰撞環(huán)上，產(chǎn)生高速剪切、撞擊和空穴三大效應(yīng)，達(dá)到細(xì)化和均質(zhì)的作用。該方法制備得到的納米晶藥物粒徑較小、粒度分布較窄，重現(xiàn)性好。關(guān)鍵物料屬性CMA（API均質(zhì)前的初始粒徑、API濃度、穩(wěn)定劑種類及用量等）和關(guān)鍵工藝屬性CPP（均質(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)）會(huì)直接影響納米晶藥物的質(zhì)量屬性，可能會(huì)影響最終制得納米晶的粒徑、ζ點(diǎn)位、晶型、溶出結(jié)果等。

3）Bottom up法

又稱之為反溶劑沉淀法，是將藥物首先溶解于一種良溶劑中，然后再將其加入另一種可與之混溶的不良溶劑中，通過溶劑的改變使得藥物濃度過飽和而析出，通過控制晶核形成和生長的速度來得到納米級尺寸的納米藥物晶體。該方法制備過程簡單，實(shí)驗(yàn)成本低，易于工藝方大，但缺點(diǎn)亦很明顯，試驗(yàn)過程中使用了有機(jī)溶劑，容易造成有機(jī)溶劑殘留而導(dǎo)致毒性問題等。在該方法中，晶核的誘導(dǎo)形成和生長是析晶過程中的關(guān)鍵限速步驟。圖（a)為結(jié)晶誘導(dǎo)階段；（b）-（c）晶核形成期；（c）-（d）晶核生長期；而穩(wěn)定劑的種類及濃度、結(jié)晶溫度、溶劑的選擇種類及溶度等都是影響晶核成長的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，一般來說晶核形成的越多，結(jié)晶粒徑就越小，反之則相反。

圖示：偏振光顯微鏡下觀察到的晶核與結(jié)晶大小隨時(shí)間的變化

2. 納米晶制劑的制備工藝研究

通過Bottomup或Top Down方法所制得的納米晶藥物僅僅是一種制劑中間體，制備結(jié)束后往往以液態(tài)形式存在，而我們需要將其做進(jìn)一步處理，將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為口服固體制劑（片劑 or 膠囊劑），這么做的目的是為了提高藥物的穩(wěn)定性，提高患者用藥的依從性和治療療效。所以如何將其有效的轉(zhuǎn)化為常用的片劑或膠囊劑型就是研發(fā)的一個(gè)難點(diǎn)問題。

想要開發(fā)出理想的片劑或膠囊劑型，前提是要保證納米晶中間體保持良好的物理、化學(xué)穩(wěn)定性：納米晶中間體在一定時(shí)間內(nèi)必須保證粒徑大小保持不變且粒徑分布越窄越好；且在其制備過程中及制備完成后的放置時(shí)間內(nèi)，均具備可控的含量及雜質(zhì)等。那通過控制穩(wěn)定劑的處方篩選、控制納米晶制備工藝參數(shù)及冷卻效率以及在創(chuàng)新藥研發(fā)初期，控制輔料與API的相容性研究等手段均可以最大程度的保證納米晶中間體的良好物理化學(xué)穩(wěn)定性。

接下來如何將納米晶中間體成功轉(zhuǎn)化穩(wěn)定的固體制劑呢？噴霧干燥、流化床頂噴制粒及包衣技術(shù)是常用手段。當(dāng)然，納米晶藥物轉(zhuǎn)化為固體制劑制劑工藝難度程度較普通制劑要高一些，首先，納米結(jié)晶藥物多為載藥量高的混懸液中間體，并加入大量輔料保證其物理穩(wěn)定性，因此粘度及固含量都較高。增重比例高使得工藝過程耗時(shí)長，參數(shù)變化大；其次，若選擇流化床濕法制粒，可能會(huì)造成納米晶藥物遇濕發(fā)生聚集、影響粒徑等；而如果選擇干法制粒，那壓輪壓力不當(dāng)亦可能會(huì)改變納米顆粒的結(jié)構(gòu)、若做成片劑，那壓片機(jī)壓力調(diào)節(jié)不亦會(huì)影響晶體結(jié)構(gòu)等......有些產(chǎn)品為了避免壓片壓力等對晶體造成影響，會(huì)選擇顆粒灌膠囊來減小壓力對納米顆粒的影響，也有些產(chǎn)品將納米結(jié)晶中間體以包衣形式包裹在空白片芯表面而完全避免壓力的產(chǎn)生。所以在研發(fā)前期階段還是盡可能詳細(xì)的去摸索制劑處方工藝，包括關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性都要做詳細(xì)的考察和摸索，無疑增加了研發(fā)人員的工作量，但是毫無退路可言，制劑研發(fā)人員只能挑起重?fù)?dān)奮力前行開辟道路，終歸會(huì)“突破重圍”，迎來勝利曙光。

例如：布洛芬晶體制備研究中，將0.2gAPI、原輔料粗混物、納米晶分別投入900ml的pH1.2、4.5和7.2介質(zhì)中考察溶出曲線，結(jié)果得知：PH7.2介質(zhì)中，納米晶能夠在10min內(nèi)完全溶出，原輔料粗混物和API在2小時(shí)內(nèi)僅分別溶出60.4%和30.7%，進(jìn)一步說明粒徑的優(yōu)化減小可增強(qiáng)藥物的溶解度，提高溶出速率。

綜上，雖然納米晶技術(shù)可有效改善藥物的溶解度，提高患者生物利用度，擁有非常廣闊的發(fā)展前景，但是必須意識到該技術(shù)尚未完全成熟，仍具有待完善之處，例如納米晶在胃腸液中處于一種高能狀態(tài)，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，如果處方中沒有結(jié)晶抑制劑或種類、濃度選擇不當(dāng)，雖然藥物也可以很快析出結(jié)晶，但是它會(huì)很快通過進(jìn)一步聚集、結(jié)塊等迅速讓自身能量降低，達(dá)到一種穩(wěn)定的低能態(tài)，該現(xiàn)象就好比是彈簧過程；而如果處方中含有選擇合理的高分子結(jié)晶抑制劑，藥物的結(jié)晶析出就會(huì)很慢，好比是降落傘，能量下降也很緩慢，從而保持較長時(shí)間的超飽和濃度使納米晶藥物維持良好穩(wěn)態(tài)。基于此，我們需要進(jìn)一步加強(qiáng)研究關(guān)于影響納米晶藥物制備及穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，努力優(yōu)化納米晶制備工藝，進(jìn)一步縮小粒徑、提高納米晶藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)也要深入研究探討納米晶藥物的體內(nèi)外相關(guān)性和安全性評價(jià)等。當(dāng)然，我們最終的目的還是要回歸初心：通過制劑手段，提高藥物溶解度，給患者帶去更好的療效。

[參考文獻(xiàn)]

1. 難溶性藥物的處方工藝研究

2. 高壓均質(zhì)技術(shù)在納米制劑制備中的應(yīng)用  

3. 納米藥物晶體技術(shù)：改善難溶性藥物溶解度的“及時(shí)雨”

4. 納米技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的成功關(guān)鍵

5. 藥物納米晶體制備技術(shù)30年發(fā)展回顧與展望

6. 納米晶體藥物研究進(jìn)展

7. 納米晶體技術(shù)在難溶性藥物中的應(yīng)用進(jìn)展與思考

8. 布洛芬納米晶制劑的研制