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近期，東華大學王璐教授、王富軍教授和上海交通大學附屬新華醫(yī)院孫錕院長在科愛出版創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上發(fā)表研究論文：機械自增強型復合結(jié)構(gòu)可降解血管支架。本研究采用聚合物絲線經(jīng)編織和熱處理技術(shù)，開發(fā)了一種復合結(jié)構(gòu)可降解血管支架。基于相關(guān)表征分析和動物實驗觀察，證實其具有優(yōu)異的機械支撐性能、順應性和生物相容性。

研究內(nèi)容簡介

可降解血管支架由于安全的降解性能使其成為治療小兒先天性血管狹窄性疾病潛在的治療手段和方法。但目前可降解支架的研制多集中在冠狀動脈狹窄性疾病治療上，支架直徑小于4 mm，而針對直徑為6-9 mm嬰幼兒大動脈的可降解血管支架研制報道甚少；且聚合物可降解血管支架存在著徑向支撐性能不足，降解時間與血管修復愈合時間不匹配等問題，限制了其臨床應用和發(fā)展。因此，需要設(shè)計一種面向先天性血管狹窄性疾病患者的聚合物可降解血管支架，具有力學增強性能和適宜的降解性能，以改善現(xiàn)有可降解血管支架的問題。

基于上述需求，本研究開發(fā)了一種具有機械自增強性能的PCL/PPDO復合結(jié)構(gòu)可降解血管支架。該復合結(jié)構(gòu)血管支架由PPDO單絲和PCL/PPDO皮芯結(jié)構(gòu)復合紗線編織而成，并利用材料熔點差異經(jīng)熱處理將PCL組分熔融-固化后在部分交織點形成穩(wěn)定粘結(jié)，從而顯著增強了編織支架的力學性能。此外，該復合結(jié)構(gòu)支架具有優(yōu)異的順應性。通過改變兩種組分的配比，可以制備出具有不同力學性能的復合結(jié)構(gòu)支架，為臨床上個性化定制血管支架的開發(fā)提供了可能。動物實驗結(jié)果表明，該復合結(jié)構(gòu)血管支架具有與金屬支架Wallstent相當?shù)臋C械支撐性能。植入到豬髂動脈和腹主動脈后一個月內(nèi)復合結(jié)構(gòu)支架均實現(xiàn)完全的內(nèi)皮化，并在植入12個月內(nèi)保持管腔通暢。

圖1 PCL/PPDO復合結(jié)構(gòu)血管支架的示意圖和有限元分析

我們首先采用Abaqus軟件構(gòu)建了編織結(jié)構(gòu)血管支架的有限元模型，通過對部分交織點進行固定，探究了不同支架模型的應力應變分布情況和支架模型在受到平板壓縮外力作用下的表觀形態(tài)變化，并進一步提出了本研究期望開發(fā)的具有機械自增強型的編織支架結(jié)構(gòu)模型。有限元分析結(jié)果表明，通過對部分交織點規(guī)律性固定，可以減少絲線之間的滑移，增加絲線的彎曲變形并產(chǎn)生較大的應力分布，從而可有效提高支架的力學支撐性能。

圖2 PCL/PPDO皮-芯結(jié)構(gòu)編織紗線的制備和性能評價

在明晰了限制交織點的滑移和轉(zhuǎn)動是提高支架力學性能的有效途徑以后，本研究設(shè)計制備了一種以PPDO單絲為芯，PCL復絲外包的皮芯結(jié)構(gòu)編織紗。通過二維編織機，將 PPDO 單絲與PCL復絲復合，制備皮芯結(jié)構(gòu)編織紗，優(yōu)化制備參數(shù)，最終獲得編織角為 78.12 ± 6.21°的PCL/PPDO編織紗，可以實現(xiàn)PCL復絲對PPDO單絲的完全包覆。隨后利用兩種材料的熔點差異，通過熱處理技術(shù)皮層軟化熔融，在芯層表面流動鋪展，可以得到皮芯結(jié)構(gòu)熔融紗線，并在兩根交織的復合紗線之間形成機械粘結(jié)固定。單軸拉伸曲線結(jié)果表明，通過將皮芯結(jié)構(gòu)編織紗經(jīng)過90℃熱處理后可以實現(xiàn)皮層與芯層的牢固結(jié)合。相對受到表面摩擦力束縛的普通交織紗線來說，粘結(jié)固定后的交織點具有較高的剝離強力，從而可以抵抗絲線在外力作用下發(fā)生滑移。

圖3 PCL/PPDO復合結(jié)構(gòu)血管支架的制備與成型

隨后，本研究將皮芯結(jié)構(gòu)編織紗線與PPDO單絲以兩種配比和排列方式經(jīng)32錠二維編織機制備得到 PPDO/PCL編織自增強型血管支架胚管，然后經(jīng)過90℃熱定型處理1小時，得到結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的 PPDO/PCL編織自增強型血管支架，支架中紗線之間存在四種交織形式，部分交織點實現(xiàn)了粘結(jié)固定。

圖4 PCL/PPDO復合結(jié)構(gòu)血管支架的體外力學性能評價

圖5 PCL/PPDO復合結(jié)構(gòu)血管支架的體外降解性能評價

圖6 PCL/PPDO復合結(jié)構(gòu)血管支架的體外生物相容性評價

體外的力學性能測試、降解性能測試和細胞與血液相容性測試結(jié)果表明，復合結(jié)構(gòu)血管支架兼具優(yōu)異的機械支撐性能和順應性、兩級梯度降解性能（降解過程中支架結(jié)構(gòu)穩(wěn)定）、以及良好的生物相容性。

圖7 PCL/PPDO復合結(jié)構(gòu)血管支架的體內(nèi)植入與觀察

圖8 PCL/PPDO復合結(jié)構(gòu)血管支架的體內(nèi)生物學評價-1

圖9 PCL/PPDO復合結(jié)構(gòu)血管支架的體內(nèi)生物學評價-2

由于cBRS-A具有更加優(yōu)異的順應性，因此本研究將cBRS-A復合結(jié)構(gòu)支架分別植入到豬的腹主動脈和髂動脈血管中進行動物實驗研究。不同時期的血管造影結(jié)果表明，所有支架在植入后12個月內(nèi)均保持支架植入段管腔的通暢。支架植入段血管在術(shù)后一個月內(nèi)發(fā)生管腔擴張，12個月時復合結(jié)構(gòu)支架植入段血管的管腔面積與正常血管相比類似，僅發(fā)生4.60±4.23%和11.44±3.70%的損失，而在對照組金屬支架（Wallstent）植入后12個月，血管管腔損失率達到了22.54±4.13%。根據(jù)SEM結(jié)果，支架植入后一個月內(nèi)即發(fā)生內(nèi)皮細胞在支架內(nèi)壁上的完全覆蓋，并在4個月時內(nèi)皮細胞隨血流方向排列。這表明復合結(jié)構(gòu)支架具有低血栓發(fā)生風險和良好的生物相容性。對cBRS explants進行總體形態(tài)評估，結(jié)果表明1個月后管腔中有新組織形成，并在新組織和cBRS之間觀察到明顯的邊界，表明新組織在支架表面生長并將支架包覆在組織中。支架植入后4個月，PPDO單絲發(fā)生明顯降解并被蛋白聚糖基質(zhì)替代。支架植入后6個月，PPDO幾乎降解完全，并被結(jié)締組織替代。而PCL/PPDO復合紗線在這段時間內(nèi)沒有明顯的降解痕跡，紗線邊界清晰可見。復合結(jié)構(gòu)支架植入后的腹主動脈管腔面積從1個月的27.90±1.50 mm2減少至4個月的24.20±1.00 mm2，但此后管腔增加，這可能是由于PPDO成分在植入4個月后被吸收所致。在12個月內(nèi)觀察到明顯更大的管腔面積（31.20±2.20 mm2），這表明cBRS的降解過程對血管愈合過程的影響較小。與此相反，Wallstent支架髂動脈植入后管腔面積在12個月的隨訪中持續(xù)下降，在12個月時僅為13.70±2.80 mm2。通過對血管損傷程度進行評分，發(fā)現(xiàn)4個月時血管的損傷程度最大（0.81±0.11-腹主動脈，0.92±0.07-髂動脈），而在12個月時，損傷評分下降到0.44±0.05（腹主動脈）和0.57±0.05（髂動脈），且明顯低于Wallstent植入段血管的損傷程度（0.75±0.08）。本研究還對支架置入后血管的炎癥反應程度進行了分析。在復合結(jié)構(gòu)支架植入后1個月、4個月、6個月和12個月僅表現(xiàn)出輕微的炎癥反應，與Wallstent支架植入段血管的炎癥反應類似，沒有觀察到組織壞死的現(xiàn)象。在復合結(jié)構(gòu)支架植入后4個月，吞噬細胞聚集在支架附近并逐漸吞噬支架降解碎片。通過對炎癥反應程度進行評分，發(fā)現(xiàn)由于降解碎片的產(chǎn)生，炎癥反應程度在4個月時最大（腹主動脈：0.70±0.12，髂動脈：0.76±0.07），而在12個月時，復合結(jié)構(gòu)支架的炎癥反應評分下降到0.40±0.05（腹主動脈）和0.38±0.03（髂動脈），與Wallstent支架植入后的炎癥反應評分類似（0.31±0.10）。通過對血管管腔的再狹窄進行組織學分析發(fā)現(xiàn)，盡管在復合結(jié)構(gòu)支架植入后1個月時，其再狹窄率高于Wallstent，但是在4個月時兩者再狹窄程度相當，并在12個月時復合結(jié)構(gòu)支架植入后的再狹窄程度顯著下降，并且顯著低于Wallstent支架的再狹窄程度。

此外，本研究的另一個重要部分是分析不同支架—血管直徑比對支架植入后的降解性能的影響。本課題前期體外研究結(jié)果表明，外力作用下會改變可降解聚合物支架的降解行為。與未受到載荷作用的支架相比，當可降解血管支架受到血流脈動壓力作用時，血管壁的徑向力會加速支架表面的降解。同時，目前就針對主動脈的可降解聚合物基血管支架，支架與目標血管的直徑比尚無明確標準。因此，在本研究中，我們選擇了兩個不同直徑的血管進行支架植入（腹主動脈和髂動脈），植入的腹主動脈和髂動脈的直徑分別為7.12±0.21mm和5.16±0.11mm，獲得的支架與動脈的比率為1.13±0.03和1.55±0.03。體內(nèi)降解研究表明，cBRS的PPDO單絲和PCL/PPDO復合紗線在植入1個月后仍保持橫截面完整性，并且在4個月的隨訪中PPDO單絲被降解，這個結(jié)果與體外cBRS的降解速率一致。此外，PPDO組分降解為大量的碎片，并且在6個月后該區(qū)域被蛋白聚糖基質(zhì)所取代。該降解過程比體外預測時間更早發(fā)生。研究表明，巨噬細胞中的溶酶體有助于消除可生物吸收的聚合物。據(jù)報道溶酶體的pH約為5，導致PPDO撐桿周圍呈酸性環(huán)境。因此，與中性體外環(huán)境相比，體內(nèi)降解過程更快。更重要的是，血流脈動壓力對cBRS降解速率并沒有明顯的影響，這與體外的動態(tài)降解結(jié)果不同?？赡艿脑蚴侵Ъ苤踩牒笠粋€月即完全被內(nèi)皮細胞覆蓋，新生組織將支架鑲嵌在組織內(nèi)，減少了脈動壓力的載荷作用。此外，植入腹主動脈和髂動脈的支架之間的降解評分沒有顯著差異，也表明外力作用對cBRS降解速率沒有明顯影響。

原文信息

Fan Zhao, Jing Sun, Wen Xue, Fujun Wang, Martin W. King, Chenglong Yu, Yongjie Jiao, Kun Sun, and Lu Wang. 

"Development of a polycaprolactone/poly (p-dioxanone) bioresorbable stent with mechanically self-reinforced structure for congenital heart disease treatment." 

Bioactive materials 6, no. 9 (2021): 2969-2982. 

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2021.02.017