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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-05-20 09:16
當(dāng)前，隨著我國GMP法規(guī)與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平得到了很大的提升。但需要清醒地認識到，GMP在推行過程中仍然存在質(zhì)量管理理念還有待加強、沒有形成質(zhì)量文化、技術(shù)方面還存在墨守成規(guī)，以及內(nèi)部管理缺少有效的檢查和監(jiān)督等諸多問題。本文從寫你所做、做你所寫、記你所做和改你所錯4個方面論述GMP執(zhí)行過程中可能遇到的主要問題，總結(jié)提出相應(yīng)的改善措施，以促進GMP法規(guī)在制藥企業(yè)更加有效地執(zhí)行。
自1999年開始從國家層面在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域強制推行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）至今已有22年，2011年3月1日起執(zhí)行新版GMP（2010年修訂版）已有10年。我國GMP法規(guī)已與國際標(biāo)準(zhǔn)歐盟GMP接軌，使得我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平得到了很大的提升，但需要清醒地認識到，GMP在推行過程中仍然存在質(zhì)量管理理念還有待加強、沒有形成質(zhì)量文化、技術(shù)方面還存在墨守成規(guī)，以及內(nèi)部管理缺少有效的檢查和監(jiān)督等諸多問題。本文通過分析探討GMP執(zhí)行過程中可能遇到的主要問題，總結(jié)提出相應(yīng)的改善措施，以促進GMP法規(guī)在制藥企業(yè)更加有效地執(zhí)行。
GMP的中文名稱是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，是質(zhì)量管理體系的一部分，可以將GMP的概念理解為：寫你所做，做你所寫，記你所做，改你所錯(如圖1所示)。“寫你所做”，統(tǒng)籌布局建立執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)；“做你所寫”，照章辦事強調(diào)不折不扣執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)；“記你所做”，數(shù)據(jù)完整以便追溯檢查；“改你所錯”，總結(jié)提升不斷修正改進。GMP的執(zhí)行也是從建立標(biāo)準(zhǔn)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、形成記錄到改進標(biāo)準(zhǔn)之后再到建立標(biāo)準(zhǔn)的循環(huán)過程，在實踐過程當(dāng)中使自身質(zhì)量管理水平得到有效提升。
寫你所做
（1）文件體系抄襲套用，未結(jié)合企業(yè)實際情況及最新法規(guī)要求。
（2）當(dāng)崗位實際操作與文件體系規(guī)定不一致時，未及時修訂。
（3）管理人員起草編寫文件時，崗位操作人員未參與文件編寫及修訂，以致文件規(guī)定與實際情況脫節(jié)。
（4）文件審核把關(guān)不嚴，部分文件本身不具備可操作性。
GMP檢查缺陷舉例：公司未按照計算機化系統(tǒng)驗證與確認及驗證附錄要求，開展相關(guān)培訓(xùn)、文件制定及實施工作。
GMP（2010年修訂版）第八章對文件管理方面作了詳細規(guī)定。公司GMP文件系統(tǒng)編寫體現(xiàn)了管理層合法依規(guī)意識和技術(shù)團隊的技術(shù)管理水平，好的SOP文件必須滿足5W1H要求（如圖2所示）。文件是確保信息有效傳遞和管理的工具，從高層重視提供資源，營造合規(guī)質(zhì)量文化，再到全員統(tǒng)一思想，結(jié)合實際討論達成共識、關(guān)注法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)及時更新文件系統(tǒng)，進而調(diào)動一線員工積極參與，不斷檢查糾正，在制度層面對體系進行風(fēng)險管理，最終做好GMP有效執(zhí)行方面的頂層設(shè)計。
做你所寫
（1）文件執(zhí)行前未進行實質(zhì)培訓(xùn)，或未評價培訓(xùn)效果，未確認實操能力。
（2）崗位操作過程中不關(guān)注文件，由管理人員現(xiàn)場指揮替代。
（3）崗位所需文件不便取閱或未發(fā)放。
（4）崗位操作人員未真正理解文件并未按文件要求逐條執(zhí)行。
GMP檢查缺陷舉例：文件的批準(zhǔn)、復(fù)制、分發(fā)、銷毀未按規(guī)程進行管理，無復(fù)制、分發(fā)、替換或銷毀記錄，《原輔料供貨商代號表》無文件編號、未經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)，生產(chǎn)部門提供了兩個版本的《地巴唑片工藝規(guī)程》，其中舊版（STP-GY-016-R00）已失效，現(xiàn)行版（STP-GY-016-R01）未受控。
GMP第184條規(guī)定：所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關(guān)記錄[2]。遵照規(guī)程操作是每個員工的基本素養(yǎng)和要求。管理人員要深入生產(chǎn)一線了解文件系統(tǒng)的執(zhí)行情況，定期開展文件規(guī)定與執(zhí)行情況一致性的檢查，關(guān)注一線員工對文件內(nèi)涵理解情況，這也是對質(zhì)量管理體系運行有效性的檢驗和監(jiān)督。
記你所做
（1）人員未行成及時準(zhǔn)確完整填寫記錄的習(xí)慣,數(shù)據(jù)完整性存在問題。
（2）記錄設(shè)計存在缺陷，不方便填寫，未合并重復(fù)事項。
（3）提前寫記錄及事后補記錄。
（4）記錄填寫的方式不統(tǒng)一，歸檔之前未嚴格審核，歸檔之后不便查閱。
GMP檢查缺陷舉例：檢驗記錄涉嫌造假，儀器使用日志不真實。在該企業(yè)液相工作站打印出的精制冠心片藥粉液相色譜圖，批號為20130301、20140501、20140801、20140802、20150901樣品液相色譜圖高度一致，涉嫌一圖多用的數(shù)據(jù)完整性問題。
記錄是GMP執(zhí)行留下的證據(jù)。GMP要求記錄要做到及時、準(zhǔn)確、真實、完整和按規(guī)定修改，這需要通過檢查和培訓(xùn)對企業(yè)員工進行引導(dǎo)。記錄的設(shè)計在符合法規(guī)要求的同時要簡潔優(yōu)化，避免重復(fù)填寫。為避免填寫過多文字性內(nèi)容，應(yīng)多采用固化內(nèi)容之后進行勾選。另外定期歸檔記錄時要審核檢查，及時糾正日常工作當(dāng)中存在的問題。
改你所錯
（1）文件執(zhí)行與記錄填寫的錯誤重復(fù)出現(xiàn)，未落實整改。
（2）長期存在的問題，未找到根本原因并制定解決措施。
（3）檢查監(jiān)督未全面覆蓋并有效落實。
（4）管理人員未真正認識到質(zhì)量管理過程中存在的失誤。
（5）對發(fā)生的變更未進行變更控制，使風(fēng)險增大。
GMP檢查缺陷舉例：胞磷膽堿鈉注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含量測定）項下要求進樣量為10μL，實際操作進樣量為20μL，企業(yè)未啟動偏差調(diào)查，而是將原始檢驗記錄中高效液相色譜圖的進樣量手工修改為10μL，且企業(yè)審核未發(fā)現(xiàn)該問題。
有的企業(yè)稱其企業(yè)管理體系運行良好，沒有偏差也沒有變更，甚至有的管理者對指出其管理職責(zé)內(nèi)存在的問題比較抵觸，不能以良好的心態(tài)接受并進行更正。這極不可取，對于反復(fù)出現(xiàn)的較高風(fēng)險偏差，一定要組織技術(shù)人員專題討論攻關(guān)，采取適宜的糾正和預(yù)防措施進行管控。
每個公司都有不同的組織架構(gòu)與管理流程，但GMP管理實質(zhì)是相通的，人員是軟硬件結(jié)合實施的主體，是工作質(zhì)量的決定者。GMP執(zhí)行首先要考慮加強人員和內(nèi)部體系管理，改善方法建議如下：
決策層樹立正確導(dǎo)向，營造企業(yè)自律氛圍
公司決策層是企業(yè)發(fā)展的掌舵者，也是各項措施落實情況的監(jiān)督檢查者。GMP（2010年修訂版）第4條規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當(dāng)堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。這個導(dǎo)向一定要正確，制藥企業(yè)必須嚴守誠實守信的底線，任何時候不能突破。企業(yè)決策層要知法、懂法、用法，意識和理念要隨著GMP發(fā)展而更新，在企業(yè)營造嚴格自律遵守法律法規(guī)的氛圍，重認證輕管理、重硬件輕軟件、重效益輕人才“三重三輕”的思想觀念一定要轉(zhuǎn)變[3]，在內(nèi)部管理上層層落實責(zé)任制，讓各種有限的資源得到合理的分配應(yīng)用。各級管理人員不能出現(xiàn)只報喜不報憂，管理人員的職責(zé)應(yīng)像漏斗，而不是過濾器，實事求是地傳遞信息才能讓大的風(fēng)險得到及時管控。
關(guān)注質(zhì)量體系有效性，重視技術(shù)團隊建設(shè)
1998版GMP更關(guān)注符合性，2010版GMP更關(guān)注有效性，我們要認識到符合不一定有效，在執(zhí)行GMP的過程中，很多藥廠往往是法規(guī)要求有的文件都有，但是未在實際當(dāng)中運用并形成實效[4]。文件是企業(yè)的行為準(zhǔn)則，首先要組建技術(shù)過硬的團隊，結(jié)合公司實際情況，把文件體系建立好，需重點考慮內(nèi)容合規(guī)性、格式術(shù)語統(tǒng)一性、可操作性、與實際一致性、引用唯一性、流程簡捷，以及全員參與等編寫原則，文件體系的編寫情況體現(xiàn)技術(shù)團隊的技術(shù)實力與管理水平，也是體系有效性的基本保障，與藥品的質(zhì)量直接關(guān)聯(lián)。
在技術(shù)團隊管理方面，應(yīng)建立制度使組織利益與個人利益相融合，如果組織目標(biāo)的實現(xiàn)與個人的利益關(guān)系不大,就很難把組織目標(biāo)與個人目標(biāo)結(jié)合在一起[5]。核心技術(shù)人員管理是企業(yè)管理的關(guān)鍵，吸引并尊重高層管理人員并給予較高的福利待遇，可以在企業(yè)實行職業(yè)技術(shù)等級考評，建立良好的班組文化精益管理；不同部門管理人員應(yīng)進行階段性換崗學(xué)習(xí)、實行質(zhì)量考核制度等，強化責(zé)任意識，完善監(jiān)督檢查；不同員工應(yīng)有差異化的管理，與工資福利績效考核掛勾。管理人員既要有良好的工作規(guī)劃，也要深入一線進行檢查監(jiān)督，檢查計劃的落實情況和文件要求的執(zhí)行情況，發(fā)現(xiàn)實際存在的問題并及時組織解決。
深刻理解產(chǎn)品風(fēng)險管控，深入調(diào)查研究科學(xué)決策
制藥企業(yè)對產(chǎn)品生產(chǎn)、儲存、運輸、使用全過程進行風(fēng)險管控，先進行正確的風(fēng)險識別，從而決定正確的風(fēng)險管控措施。必須及時全面查找出產(chǎn)品高風(fēng)險事項，對那些發(fā)生頻次高、較難發(fā)現(xiàn)、后果嚴重的事項實施重點風(fēng)險控制精準(zhǔn)管理，分析和研究相關(guān)數(shù)據(jù)，制定相應(yīng)的CAPA措施。
科學(xué)運用質(zhì)量工具，為GMP有效執(zhí)行提供保障，不能將風(fēng)險管理只是簡單地運用風(fēng)險管理工具撰寫出風(fēng)險評估報告，而是要基于團隊經(jīng)驗和對產(chǎn)品質(zhì)量、工藝的深刻理解和執(zhí)行情況，撰寫風(fēng)險評估報告。作決策前一定要開展風(fēng)險評估，使決策更科學(xué)合理和具有可操作性。
重視偏差管理不斷改進，鼓勵因地制宜不斷創(chuàng)新
任何偏離程序和標(biāo)準(zhǔn)的情況均應(yīng)納入偏差管理，偏差管理是GMP執(zhí)行過程中重要的環(huán)節(jié)，其作為一種發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題并持續(xù)改進質(zhì)量管理體系的有效手段，對提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進的執(zhí)行力具有重要意義[6]。如果想真正提升企業(yè)的執(zhí)行水平，就要認真關(guān)注每一個異常，組成多專業(yè)團隊人員一起去認真分析，不斷尋找癥結(jié)所在，從根本上解決問題，這是提升GMP管理及執(zhí)行水平最有效的途徑。
根據(jù)企業(yè)的實際情況，不斷創(chuàng)新管理方式，才能適應(yīng)法規(guī)環(huán)境的不斷變化。例如， 創(chuàng)新檢查方式，在企業(yè)內(nèi)部實行飛行檢查、突擊檢查等，在檢查中融入新的檢查手段，采用橫向拉網(wǎng)、縱向突破的檢查方式[7]，使GMP進入常態(tài)化管理；創(chuàng)新培訓(xùn)方式，充分利用網(wǎng)絡(luò)資源進行移動課堂培訓(xùn)和考核，達到系統(tǒng)性拓寬知識面的目的，使優(yōu)秀的技術(shù)人員進行深入學(xué)習(xí)從而獲得提升。
GMP的有效執(zhí)行沒有句號，只有逗號。制藥企業(yè)要在滿足法規(guī)要求的同時，結(jié)合實際情況努力提升執(zhí)行效率和藥品質(zhì)量。制藥人要始終不忘藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理治病救人的初心，牢記全心全意為人民服務(wù)的使命，不斷探索共同推動醫(yī)藥行業(yè)更加合規(guī)有序、平穩(wěn)健康地發(fā)展。
【參考文獻】
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[2] 國家藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范.2010年修訂版.
[3] 謝敬東，李野，楊亞明，秦曉瑞.論提高我國醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)GMP管理執(zhí)行力的對策[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2008(16):105+116.
[4] 汪達.淺析質(zhì)量意識缺失存在的風(fēng)險.[J].機電信息,2013(29):25-28.
[5] 張來俊.執(zhí)行新版藥品GMP不能“三重三輕”[J].首都醫(yī)藥,2012,19(17):18-19.
[6] 汪達,張寶月,龍華燕.藥品生產(chǎn)偏差管理探討[J].化工與醫(yī)藥工程,2019,40(04):61-64.
[7] 劉忠興，侯寶亮.確保GMP制度有效執(zhí)行的思考[J].首都醫(yī)藥,2007(12):11.
來源：制藥業(yè)
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