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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-05-20 15:16
為做好《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》配套規(guī)章制修訂工作，國家藥監(jiān)局組織起草了《體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）》, 現(xiàn)向社會公開征求意見。全文如下：
體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
一、適用范圍
體外診斷試劑臨床試驗是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行確認的研究過程。臨床試驗的目標在于證明體外診斷試劑能夠滿足預(yù)期用途要求，并確定產(chǎn)品的適用人群及適應(yīng)癥。臨床試驗結(jié)果為體外診斷試劑安全有效性的確認和風(fēng)險受益分析提供有效的科學(xué)證據(jù)。
體外診斷試劑通過體外檢測人體樣本提供檢測結(jié)果，用于單獨或與其他信息共同輔助判斷受試者的目標狀態(tài)（健康狀態(tài)、疾病狀態(tài)、疾病進程、或其他可用于指導(dǎo)臨床處置的疾病/健康狀態(tài)等）。體外診斷試劑臨床試驗中，“臨床性能”即指體外診斷試劑由預(yù)期使用者在預(yù)期使用環(huán)境中使用，針對目標人群獲得與受試者目標狀態(tài)相關(guān)的檢測結(jié)果的能力。
本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑在中國境內(nèi)進行的、用于中國境內(nèi)注冊申請的臨床試驗。
本指導(dǎo)原則旨在明確臨床試驗的基本原則和臨床試驗中需要考慮的關(guān)鍵因素，并對臨床試驗質(zhì)量管理提出基本要求，用于指導(dǎo)申辦者的臨床試驗工作，也為技術(shù)審評部門對臨床試驗資料的審評提供參考。
由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大、臨床預(yù)期用途各異的特點，不同產(chǎn)品的臨床試驗方法及內(nèi)容不盡相同。申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體情況，制定合理的臨床試驗方案，本指導(dǎo)原則內(nèi)容也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時修訂。
二、基本原則
（一）倫理原則
臨床試驗必須遵循《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》確定的倫理準則，應(yīng)當(dāng)經(jīng)倫理委員會審查并同意。
研究者需考慮臨床試驗用樣本，如血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水等的獲得和試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險，提請倫理委員會審查，確保臨床試驗不會將受試者置于不合理的風(fēng)險之中。
（二）科學(xué)原則
臨床試驗的開展應(yīng)建立在臨床前研究的基礎(chǔ)上，具有充分的科學(xué)依據(jù)和明確的試驗?zāi)康?。?yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行病學(xué)背景和統(tǒng)計學(xué)要求等，對臨床試驗進行科學(xué)的設(shè)計，同時最大限度控制試驗誤差、提高試驗質(zhì)量并對試驗結(jié)果進行科學(xué)合理的分析。在保證試驗結(jié)果科學(xué)、準確、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟。
（三）依法原則
本指導(dǎo)原則是在以《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第680號）和《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）為基礎(chǔ)的法規(guī)框架下制定的。體外診斷試劑臨床試驗的開展應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)條款的要求。
1. 臨床試驗機構(gòu)和人員
臨床試驗申辦者應(yīng)選擇已按照《國家食品藥品監(jiān)督管理總局國家衛(wèi)生和計劃生育委員會關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)條件和備案管理辦法的公告》（2017年第145號）要求在“醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案管理信息系統(tǒng)”備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。
體外診斷試劑臨床試驗應(yīng)由多位研究者按照同一臨床試驗方案在不同的臨床試驗機構(gòu)同期開展，并確定一家臨床試驗機構(gòu)為牽頭單位。牽頭單位研究者為協(xié)調(diào)研究者，負責(zé)臨床試驗過程中各臨床試驗機構(gòu)間的工作協(xié)調(diào)，必要時組織研究者會議，并與申辦者共同對整個試驗的實施負責(zé)。
牽頭單位倫理委員會負責(zé)審查試驗方案的倫理合理性和科學(xué)性，參加試驗的其他臨床試驗機構(gòu)倫理委員會在接受牽頭單位倫理委員會審查意見的前提下，審查該項試驗在本臨床試驗機構(gòu)的可行性，包括研究者的資格與經(jīng)驗、設(shè)備與條件等，一般情況下不再對試驗方案設(shè)計提出修改意見，但是有權(quán)不批準在其臨床試驗機構(gòu)進行試驗。
體外診斷試劑臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備臨床試驗所需的專業(yè)技術(shù)水平、組織管理能力，倫理審查能力并具有與所開展臨床試驗相適應(yīng)的條件等。具體包括但不限于：常規(guī)開展相關(guān)檢測項目和/或疾病診療項目，具有相關(guān)診斷結(jié)果解讀和疾病處置的能力，具有防范和處理臨床試驗中突發(fā)事件和嚴重不良事件的應(yīng)急機制和處置能力；具有能夠滿足臨床試驗需要的受試人群；具有必備的實驗室檢測條件，滿足相關(guān)的檢測實驗室資質(zhì)認定要求（如有）等。臨床試驗機構(gòu)應(yīng)能夠確保相關(guān)臨床試驗嚴格按照方案實施，并能夠配合產(chǎn)品注冊申報過程，包括進行必要的補充試驗、配合臨床試驗真實性核查等。
臨床試驗研究者應(yīng)具有設(shè)計并實施相關(guān)臨床試驗的能力、具有試驗用體外診斷試劑所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗，應(yīng)了解必要的臨床試驗法規(guī)要求。參與臨床試驗的人員經(jīng)培訓(xùn)后應(yīng)熟悉相關(guān)檢測技術(shù)的原理、適用范圍、操作方法等，并能夠?qū)z測結(jié)果進行正確判讀。臨床試驗統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人應(yīng)為具有相關(guān)專業(yè)背景、專業(yè)能力的人員。
2. 臨床試驗方案和報告
2.1臨床試驗方案
臨床試驗開始前，申辦者應(yīng)與各臨床試驗機構(gòu)研究者一起制定科學(xué)合理的臨床試驗方案，經(jīng)倫理委員會批準后在臨床試驗全過程中嚴格遵循。臨床試驗方案一經(jīng)批準不得隨意改動。
各臨床試驗機構(gòu)應(yīng)執(zhí)行同一臨床試驗方案，方案中對試驗設(shè)計類型、對比方法選擇、受試者選擇、評價指標、統(tǒng)計分析方法、樣本量估算和質(zhì)量控制要求等做出明確的規(guī)定，并根據(jù)各機構(gòu)情況合理確定樣本量分配計劃。
2.2臨床試驗小結(jié)與報告
臨床試驗結(jié)束后各臨床試驗機構(gòu)研究者應(yīng)分別總結(jié)各自的臨床試驗數(shù)據(jù)，出具臨床試驗小結(jié)，并附臨床試驗數(shù)據(jù)表、臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他體外診斷試劑等產(chǎn)品的基本信息等資料。臨床試驗小結(jié)應(yīng)包括如下內(nèi)容：
2.2.1臨床試驗概述（對比方法/試劑、其他相關(guān)檢測方法/試劑、受試者入組情況、樣本采集和保存、檢測儀器、試驗過程、納入統(tǒng)計的樣本量、試驗數(shù)據(jù)的總結(jié)和描述性分析等）；
2.2.2臨床試驗人員信息，試驗開始時間和結(jié)束時間；
2.2.3臨床試驗質(zhì)量管理情況，包括：臨床試驗前培訓(xùn)，臨床試驗過程、記錄管理、數(shù)據(jù)管理、樣本和儀器管理情況等；
2.2.4不良事件的發(fā)生以及處理情況；
2.2.5方案偏離情況說明等。
臨床試驗小結(jié)應(yīng)由研究者簽名并注明日期，由臨床試驗機構(gòu)蓋章，申辦者蓋章。
對所有臨床試驗數(shù)據(jù)進行匯總和統(tǒng)計分析后，形成臨床試驗報告。臨床試驗報告應(yīng)當(dāng)由協(xié)調(diào)研究者和牽頭單位審核并分別簽名、蓋章。
三、臨床試驗設(shè)計
體外診斷試劑臨床試驗設(shè)計與產(chǎn)品預(yù)期用途、適應(yīng)癥、適用人群（目標人群）、被測物特點、檢測樣本類型、產(chǎn)品使用方法（如使用者）和檢測結(jié)果報告方式（如定性、定量）等直接相關(guān)。臨床試驗結(jié)論應(yīng)能夠證明產(chǎn)品的臨床性能滿足預(yù)期用途的要求，并支持說明書中所描述的相關(guān)內(nèi)容。
根據(jù)產(chǎn)品特點和產(chǎn)品性能評價需要，體外診斷試劑臨床試驗可能包括不同的臨床試驗?zāi)康模斜匾槍Ω鱾€臨床試驗?zāi)康?，分別進行科學(xué)的臨床試驗設(shè)計，包括選擇適當(dāng)?shù)呐R床試驗設(shè)計類型，確定適合的對比方法、受試者入組/排除標準和臨床評價指標等，并進行科學(xué)的樣本量估算。
同時，臨床試驗是根據(jù)抽樣得到的有限的受試者樣本得出研究結(jié)果，對未來具有類似情況的受試者總體（目標人群）做出統(tǒng)計學(xué)推斷的過程。因此在臨床試驗設(shè)計時，需要根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理，對試驗相關(guān)因素作出合理、有效的安排，并對試驗結(jié)果進行科學(xué)合理的分析。
在正式開展臨床試驗之前，可考慮設(shè)計一個小樣本的探索性試驗。特別是對于全新的體外診斷試劑或相比已上市同類產(chǎn)品有重大差異的產(chǎn)品，探索性試驗可用來確定可能的預(yù)期用途、適用人群、臨床評價指標等，還可對可能導(dǎo)致偏倚的因素進行有限的評價，有助于減少非預(yù)期的結(jié)果導(dǎo)致臨床試驗中需要改變關(guān)鍵設(shè)計的可能性。一般而言，為了做出科學(xué)上有效的確證推理，探索性試驗數(shù)據(jù)不應(yīng)與臨床試驗階段的研究數(shù)據(jù)合并。本文不針對探索性試驗的設(shè)計和管理提出具體要求，但探索性試驗實施過程中可借鑒本文相關(guān)內(nèi)容。
（一）設(shè)計類型
根據(jù)在臨床試驗過程中試驗用體外診斷試劑檢測結(jié)果對受試者的影響，體外診斷試劑臨床試驗主要包括兩種設(shè)計類型：觀察性研究和干預(yù)性研究。
觀察性研究中，采用試驗用體外診斷試劑對樣本進行檢測的同時，受試者還會接受常規(guī)臨床診斷和實驗室檢測，試驗用體外診斷試劑檢測結(jié)果不用于患者的管理，不影響臨床決策；臨床試驗中通過評價該檢測結(jié)果與確定受試者目標狀態(tài)的臨床參考標準（或其他方法）判定結(jié)果的一致性，確認產(chǎn)品臨床性能。
干預(yù)性研究中，試驗用體外診斷試劑檢測結(jié)果將用于患者管理或指導(dǎo)治療，通過評價治療效果或患者受益，為支持體外診斷試劑安全有效性的判定提供證據(jù)。
臨床試驗設(shè)計時應(yīng)根據(jù)體外診斷試劑的特點和預(yù)期用途，選擇適當(dāng)?shù)脑O(shè)計類型。
本指導(dǎo)原則的內(nèi)容主要基于觀察性研究設(shè)計進行討論并提出要求，其他臨床試驗設(shè)計的情形可依據(jù)具體的情況參照執(zhí)行。
1. 觀察性研究中的橫斷面研究和縱向研究
一般的，體外診斷試劑的觀察性研究主要涉及橫斷面研究，即評價單一時間點采集樣本的檢測結(jié)果與臨床參考標準（或其他方法）判定結(jié)果的一致性。除此以外，有些產(chǎn)品需要進行縱向數(shù)據(jù)研究，即需要多個時間點采集樣本的檢測結(jié)果才能評價產(chǎn)品臨床性能。例如，某些用于治療監(jiān)測的體外診斷試劑，在臨床試驗中應(yīng)對受試者及其樣本中的被測物進行治療前后多個時間點的觀測，以證明被測物檢測結(jié)果的變化與病情發(fā)展、治療效果的相關(guān)性。臨床試驗方案中應(yīng)根據(jù)被測物特點、疾病進程等明確受試者觀測時間、臨床評價指標等。
2. 觀察性研究中對比方法的選擇
一般情形下，觀察性研究中，采用試驗用體外診斷試劑與臨床參考標準進行比較研究，評價試驗用體外診斷試劑檢測結(jié)果與受試者目標狀態(tài)的相關(guān)性，臨床評價指標一般包括臨床靈敏度和臨床特異度等。臨床參考標準是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標狀態(tài)的最佳方法，通常來自臨床和實驗室的醫(yī)學(xué)實踐，包括：現(xiàn)有條件下公認的、可靠的、權(quán)威的疾病診斷標準（如組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、病原體分離培養(yǎng)鑒定、長期隨訪所得的結(jié)論等），疾病診療指南中明確的疾病診斷方法，行業(yè)內(nèi)的專家共識或臨床上公認的、合理的參考方法等。臨床參考標準可能是一種方法，也可能是多種方法相結(jié)合。
對于境內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗亦可采用試驗用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品（對比試劑）進行比較研究的方法，評價兩種方法檢測結(jié)果的一致性，評價指標通常包括陽性符合率、陰性符合率等。對比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類型、檢測方法學(xué)、檢測性能等方面應(yīng)與試驗用體外診斷試劑具有較好的可比性。
為了更加全面地評價體外診斷試劑的臨床性能，臨床試驗中有時需要將與臨床參考標準的比較研究和與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，對產(chǎn)品的臨床性能進行綜合評價，從而支持有關(guān)預(yù)期用途的所有聲稱內(nèi)容。
對于目前臨床上不存在或無法獲得適當(dāng)?shù)呐R床參考標準、或臨床參考標準尚不能全面評價產(chǎn)品臨床性能，同時境內(nèi)亦無同類產(chǎn)品上市的情況，設(shè)計臨床試驗方案時，應(yīng)在證明產(chǎn)品臨床意義的同時，依據(jù)現(xiàn)有臨床實踐和理論基礎(chǔ)，建立目前公認、合理的方法，進行比較研究，進一步確認產(chǎn)品臨床性能。
臨床試驗對比方法的選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本類型、檢測結(jié)果報告方式以及臨床參考標準和對比試劑的可獲得性等因素進行綜合考慮，臨床試驗結(jié)論應(yīng)能夠支持預(yù)期用途聲稱的內(nèi)容。臨床試驗方案中應(yīng)描述對比方法的選擇依據(jù)。
體外診斷試劑變更注冊的臨床試驗一般采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進行比較研究；對于變更前后產(chǎn)品性能發(fā)生顯著變化或增加臨床適應(yīng)癥等情形，亦可采用與臨床參考標準或境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進行比較研究的方法，證明變更后產(chǎn)品的臨床性能。
3. 觀察性研究中的特殊情形
對于某些體外診斷試劑，臨床試驗設(shè)計中可能遇到需要特殊考慮的情形，例如：某些情況下，試驗用體外診斷試劑與對比試劑由于樣本采集、處理、保存等差異導(dǎo)致不能使用同一份樣本進行檢測（例如：適用樣本為拭子樣本，但兩種方法適用的拭子材質(zhì)和保存液不同的情況），此時可針對每位受試者進行兩次樣本采集，并分別進行試驗用體外診斷試劑和對比試劑的檢測，兩次采集樣本的順序應(yīng)遵循隨機原則。需要注意的是，一般僅在一次樣本采集不會影響下一次樣本采集時才考慮采用此種試驗方法。
（二）受試者選擇和樣本收集
臨床試驗方案中應(yīng)根據(jù)試驗用體外診斷試劑的預(yù)期用途、目標人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標準、受試者分層入組（如需要）、樣本收集的前瞻性和回顧性設(shè)計等。
1. 臨床試驗的受試人群
臨床試驗受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標人群），如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。非目標人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導(dǎo)致臨床試驗結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實情況。
受試人群應(yīng)能夠代表目標人群的特征，包括人口學(xué)特征（年齡、性別）、癥狀、體征、合并癥以及疾病的階段、部位和嚴重程度等；同時受試者應(yīng)排除不適合該臨床試驗的生理或病理特征。
根據(jù)以上要求合理設(shè)定受試者入組/排除標準，并在臨床試驗過程中采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保只有符合該標準的人方能入組。
此外，受試者入組還需根據(jù)產(chǎn)品特點考慮其他可能的影響因素，如不同民族、不同種族、不同地域的影響等。
舉例來說，用于疾病輔助診斷、鑒別診斷的產(chǎn)品，受試者應(yīng)來自具有疑似癥狀或有相關(guān)流行病學(xué)背景的人，包括具有目標疾病狀態(tài)的受試者和不具有目標疾病狀態(tài)的受試者。具有目標疾病狀態(tài)的受試者應(yīng)能夠覆蓋疾病狀態(tài)的全部特征，包括癥狀典型和非典型、疾病的分型、分期、病程的長短、病情的輕重等，以評價產(chǎn)品的臨床靈敏度；不具有目標疾病狀態(tài)的受試者需包括具有相同或相似的癥狀、易與目標疾病狀態(tài)相混淆的其他疾病病例等，以評價產(chǎn)品的臨床特異度；此外還應(yīng)考慮納入可能對檢測產(chǎn)生干擾的樣本等。
2. 受試者分層入組
當(dāng)體外診斷試劑臨床性能預(yù)期在不同亞組的人群中有差異，且對某些重要亞組的評價結(jié)果需得到準確驗證時，建議采用分層入組的方式，且亞組的樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求。
分層入組是將目標人群劃分為預(yù)先指定的非重疊的不同亞組，針對每個亞組分別入組受試者。例如，根據(jù)需要按性別（男性、女性）和年齡組（低于或高于特定年齡）對目標人群進行分層。分層入組方式不僅確保了對重要亞組的充分評價，還有利于獲得更準確的性能結(jié)果。
3.樣本收集的前瞻性和回顧性設(shè)計
如果受試者樣本的收集是按照該臨床試驗方案規(guī)定的要求進行的，則該受試者樣本為前瞻性收集的樣本；如果受試者樣本來自其他研究的樣本集或無特定用途的樣本集，例如其他臨床試驗樣本集、臨床檢驗的剩余樣本、生物樣本庫等，則該樣本對于本次臨床試驗為回顧性收集的樣本。
在前瞻性的臨床試驗中，受試者入組和樣本收集過程能夠得到良好的控制，可以保證受試人群具有充分的代表性，能夠反映目標人群的特征，從而保證臨床試驗結(jié)果的準確可靠。
有些情況下，可在樣本收集的前瞻性設(shè)計中補充部分回顧性收集的樣本，例如某些稀有樣本，采用前瞻性設(shè)計很難在有限的時間內(nèi)收集到足夠的數(shù)量，此時可考慮從生物樣本庫中入組樣本。但應(yīng)注意避免引入偏倚：①試驗過程中，經(jīng)過編盲后，試驗操作者和結(jié)果判讀者應(yīng)不能區(qū)分回顧性收集的樣本和前瞻性收集的樣本；②回顧性收集的樣本其儲存、處理等應(yīng)符合要求；③納入回顧性收集的樣本可導(dǎo)致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗受試人群中的比例顯著高于在自然狀態(tài)下目標人群總體中的比例，這個潛在偏倚應(yīng)在統(tǒng)計分析中加以考慮。
臨床試驗中如果采用回顧性收集的樣本，應(yīng)當(dāng)注意，在確認受試者符合入組/排除標準的同時，還應(yīng)充分考慮并論證可能的選擇偏倚等問題，例如：①受試人群是否能夠代表目標人群的各種特征（而不僅僅是最典型的特征）；②樣本是否來自足夠大的樣本集從而在一定程度上實現(xiàn)抽樣的隨機性要求；樣本集中的樣本是否存在非隨機的樣本剔除；③樣本是否具有充分的受試者臨床信息；④定量檢測的臨床試驗中，樣本是否能夠覆蓋整個檢測范圍；⑤樣本是否為產(chǎn)品適用的樣本類型，且保存條件和時間滿足被測物穩(wěn)定性要求等。如不能充分避免選擇偏倚，則應(yīng)考慮采用前瞻性收集的樣本。
（三）臨床試驗機構(gòu)數(shù)量和要求
1. 臨床試驗機構(gòu)數(shù)量
按照法規(guī)要求，對于需要進行臨床試驗的體外診斷試劑，第二類產(chǎn)品申請人應(yīng)選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗機構(gòu)、第三類或新研制產(chǎn)品申請人應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合要求的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。需進行變更注冊臨床試驗的，一般可選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。
2. 臨床試驗機構(gòu)要求
申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人群差異、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇具有代表性的機構(gòu)開展臨床試驗，包括受試人群的代表性、臨床條件（預(yù)期使用環(huán)境和使用者）的代表性等。
3. 中心效應(yīng)
臨床試驗方案制定后，各臨床試驗機構(gòu)應(yīng)按照臨床試驗方案的規(guī)定制定標準操作規(guī)程，其中試驗操作等內(nèi)容應(yīng)與體外診斷試劑產(chǎn)品說明書中的內(nèi)容一致。申辦者需保證各臨床試驗機構(gòu)的研究者遵從試驗方案，并在試驗前組織相關(guān)人員進行臨床試驗方案和試驗操作的培訓(xùn)，以確保臨床試驗操作的一致性，最大限度地控制試驗誤差；試驗實施過程中要有監(jiān)查及質(zhì)控措施；各臨床試驗機構(gòu)之間試驗樣本量應(yīng)盡量均衡。
應(yīng)該注意，盡管使用了同一研究方案，各臨床試驗機構(gòu)的臨床數(shù)據(jù)進行合并統(tǒng)計時，仍有可能出現(xiàn)中心效應(yīng)，即各中心試驗結(jié)果出現(xiàn)顯著差異。中心效應(yīng)可能反映了各中心之間受試人群、臨床試驗操作等方面的差異，中心效應(yīng)的產(chǎn)生可能影響研究結(jié)果的解釋。臨床試驗方案設(shè)計時應(yīng)考慮如何避免由于中心效應(yīng)所帶來的潛在偏倚。
（四）臨床評價指標
臨床評價指標應(yīng)在臨床試驗的設(shè)計階段確定，并在臨床試驗方案中予以明確。
定性檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標通常包括診斷準確性（靈敏度、特異度、預(yù)測值、似然比、ROC曲線下面積等）或檢測一致性（陽性/陰性符合率、總符合率、Kappa值等）。
半定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標通常包括：各等級符合率、陰/陽性符合率及Kappa值等。
定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標通常包括回歸分析的回歸系數(shù)、截距、相關(guān)系數(shù)和決定系數(shù)等。
（五）臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)分析
臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，選擇適當(dāng)?shù)呐R床評價指標來評價體外診斷試劑的臨床性能，并采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計模型對數(shù)據(jù)進行分析。
1. 統(tǒng)計學(xué)分析的基本考慮
體外診斷試劑的統(tǒng)計分析一般包括評價指標的參數(shù)估計（含可信區(qū)間估計）和假設(shè)檢驗。參數(shù)估計是在保證評價指標滿足期望精度水平（可信區(qū)間的寬度一定）的前提下，確認靈敏度、特異度、（回歸方程的）回歸系數(shù)和截距等評價指標的水平。假設(shè)檢驗則需對統(tǒng)計學(xué)指標提出無效假設(shè)及備擇假設(shè)，通過假設(shè)檢驗進行相關(guān)統(tǒng)計學(xué)推斷。如有必要，需在統(tǒng)計分析之前考慮對樣本的分布假設(shè)進行驗證，從而合理選擇統(tǒng)計方法。
對于有確定的臨床可接受標準的研究，應(yīng)在臨床試驗方案中明確接受標準，并經(jīng)過臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析證明臨床評價指標的評價結(jié)果（可信區(qū)間下限）不低于臨床可接受標準。臨床可接受標準應(yīng)為行業(yè)廣泛認可的結(jié)果，一般依據(jù)相關(guān)檢測試劑的性能水平、風(fēng)險判定和臨床需求等因素進行設(shè)定。
1.1 定性檢測的統(tǒng)計學(xué)分析
定性檢測臨床試驗一般以2×2表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測結(jié)果，并據(jù)此計算靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、總符合率、Kappa值等指標及其可信區(qū)間。
除此之外，還可同時進行假設(shè)檢驗評價兩種分析方法的一致性。
1.2 半定量檢測的統(tǒng)計學(xué)分析
半定量檢測的體外診斷試劑通常是指：檢測結(jié)果報告為幾個等級值（例如：陰性、+、+2、+3）、或者報告為終點稀釋度的試劑等。臨床試驗可采用R×C表形式總結(jié)檢測結(jié)果，并據(jù)此計算各等級的符合率、陰/陽性符合率及Kappa值等指標及其可信區(qū)間。
1.3 定量檢測的統(tǒng)計學(xué)分析
1.3.1采用Bland-Altman法，通過計算一致性限度，評價兩種檢測結(jié)果的一致性。一致性限度應(yīng)在臨床所能接受的界值范圍內(nèi)。
1.3.2采用回歸分析對兩種檢測方法的一致性進行評價。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點等因素選擇適用的回歸分析方法，如Passing-Bablok回歸、Deming回歸和最小二乘回歸等。回歸分析應(yīng)重點觀察回歸方程的回歸系數(shù)和截距、相關(guān)系數(shù)（r）或決定系數(shù)（R2）等指標，計算回歸系數(shù)和截距的可信區(qū)間。亦可同時對相關(guān)評價指標進行假設(shè)檢驗。
1.3.3應(yīng)特別針對醫(yī)學(xué)決定水平附近的檢測結(jié)果進行分析。
一般的，定量檢測的臨床試驗中，可采用回歸分析結(jié)合Bland-Altman分析的方法進行綜合的數(shù)據(jù)分析。
1.4 ROC分析
對于試驗用體外診斷試劑檢測結(jié)果為定量或半定量數(shù)據(jù)，臨床參考標準判斷結(jié)果為定性結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)分析，也可采用受試者工作特征（ROC）曲線的方法，以ROC曲線下面積反映試驗用體外診斷試劑檢測的診斷價值，或同時比較兩種試劑的診斷價值。對于體外診斷試劑的臨床試驗，采用ROC分析方式進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計時仍應(yīng)進一步以推薦的陽性判斷值進行靈敏度、特異度等指標（及其可信區(qū)間）的評價。
2. 定性檢測的不一致樣本分析
在定性檢測試劑臨床試驗中，如有試驗用體外診斷試劑與對比方法檢測結(jié)果不一致的情況，應(yīng)對不一致結(jié)果進行綜合分析，說明是否影響對產(chǎn)品臨床性能的判定；對檢測結(jié)果不一致的樣本可采用臨床參考標準或其他恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM行確認，但該確認結(jié)果不應(yīng)納入原有統(tǒng)計分析。
3. 如有必要，應(yīng)對獲得的數(shù)據(jù)集進行分層、分段統(tǒng)計。
4. 納入臨床試驗的樣本不應(yīng)隨意剔除，應(yīng)在臨床試驗方案中設(shè)定樣本剔除標準；如有任何剔除，應(yīng)在臨床試驗小結(jié)和報告中詳細列出所有樣本剔除的情形，并說明理由。
5. 在體外診斷試劑臨床試驗的全過程中，生物統(tǒng)計學(xué)分析的結(jié)論非常重要，同時也要充分考慮到臨床診療對于體外診斷試劑臨床性能的要求；在產(chǎn)品安全有效性的評價中，應(yīng)綜合考慮評價結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)意義及其所代表的臨床意義。
（六）樣本量要求
適當(dāng)?shù)臉颖玖渴潜ＷC體外診斷試劑臨床性能得到準確評價的必要條件。體外診斷試劑臨床試驗的樣本量與多種因素相關(guān)，包括評價指標、檢測的可重復(fù)性、干擾因素、亞組間的差異性、以及被測物特點等。臨床試驗方案中應(yīng)對臨床試驗需要的最低樣本量進行估算，并說明依據(jù)。
1. 關(guān)于樣本量要求的基本考慮
1.1臨床試驗樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法進行估算。
1.2臨床試驗樣本量的確定應(yīng)考慮臨床性能的各種影響因素，保證對臨床性能的充分評價，如：受試人群應(yīng)能夠代表目標人群的各種特征，考慮到不同亞組中檢測性能的評價需要，以及多種被測物（或多種亞型等）檢測性能評價的要求，應(yīng)在估算最低總樣本量的基礎(chǔ)上，保證各種組別/類型樣本的例數(shù)滿足要求。當(dāng)體外診斷試劑臨床性能預(yù)期在不同亞組的人群中有差異，且對某些重要亞組的評價結(jié)果需得到準確驗證時，應(yīng)對亞組樣本量單獨進行統(tǒng)計學(xué)估算。
1.3如果試驗用體外診斷試劑適用于不同的樣本類型，則還需考慮不同樣本類型的樣本量要求。
影響不同樣本類型樣本量要求的主要因素包括：不同樣本類型的基質(zhì)差異、被測物濃度差異、分析性能差異、臨床性能差異，以及適用人群、適應(yīng)癥、參考區(qū)間的差異等。
如不同樣本類型之間存在較大差異，例如：分析性能不同、臨床性能不同、適用人群不同、適應(yīng)癥不同、參考區(qū)間不同等，則可能需要分別進行臨床試驗設(shè)計，包括分別進行樣本量估算和統(tǒng)計學(xué)分析。
如不同樣本類型通過臨床前研究證明具有較好的一致性，則臨床試驗中應(yīng)以一種樣本類型為主，保證樣本例數(shù)滿足統(tǒng)計學(xué)要求；其他樣本類型適當(dāng)納入一定數(shù)量，包含陽性和陰性樣本，通過同源樣本對比試驗或與對比方法的比較研究進行臨床性能的評價。
1.4如果臨床試驗包含不同的臨床試驗?zāi)康?，則需分別進行臨床試驗設(shè)計，包括分別進行相應(yīng)的樣本量估算。例如：臨床試驗?zāi)康陌ǎ孩僭u價試驗用體外診斷試劑與同類產(chǎn)品的檢測一致性研究，②評價試驗用體外診斷試劑用于疾病鑒別診斷的靈敏度和特異度，則針對上述兩個臨床試驗?zāi)康?，?yīng)分別進行臨床試驗設(shè)計，并估算最低樣本量。
1.5對于定量檢測試劑，在報告范圍內(nèi)的各個濃度水平均應(yīng)有一定量的樣本例數(shù)，并著重考慮對醫(yī)學(xué)決定水平的檢測性能進行充分驗證；對于定性檢測試劑，臨床試驗樣本則應(yīng)包含一定數(shù)量的陽性判斷值附近樣本（如涉及）。
2. 采用統(tǒng)計學(xué)方法進行樣本量估算
采用統(tǒng)計學(xué)公式進行樣本量估算的相關(guān)要素一般包括評價指標的預(yù)期值、評價指標的可接受標準（如適用）、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤概率以及預(yù)期的受試者脫落剔除率等。
應(yīng)在方案中明確用于樣本量估算的評價指標。評價指標的預(yù)期值根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)（基于目標人群樣本）、小樣本探索性試驗（如有）的結(jié)果或其他適當(dāng)?shù)脑u價數(shù)據(jù)來設(shè)定，應(yīng)在臨床試驗方案中明確這些參數(shù)的確定依據(jù)。
一般情況下，Ⅰ類錯誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025，Ⅱ類錯誤概率β設(shè)定為不大于0.2。
附件中舉例說明幾種常見的樣本量估算方法，供參考。
3. 應(yīng)注意，樣本量估算僅僅是基于統(tǒng)計學(xué)要求的最低樣本量估計，臨床試驗樣本量應(yīng)以臨床性能得到充分評價為目標，保證目標人群的各種特征均有充分數(shù)量的代表性受試者入組，從而使臨床試驗結(jié)果全面、真實地反映目標人群的情況。
（七）偏倚的控制
偏倚是指在臨床試驗方案設(shè)計、實施及結(jié)果分析時，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使對試驗用體外診斷試劑安全有效性的評價偏離真值。偏倚干擾臨床試驗得出正確的結(jié)論，在臨床試驗的全過程中均需防范其發(fā)生。
1.盲法：體外診斷試劑的比較研究試驗中應(yīng)對受試者樣本設(shè)盲，以避免因操作者和檢測結(jié)果的評價者知曉受試者的疾病診斷或?qū)Ρ仍噭z測結(jié)果等信息而引入偏倚。
2.試驗用體外診斷試劑檢測應(yīng)與臨床參考標準的判斷或?qū)Ρ仍噭z測同步進行，以避免因疾病進程不同或樣本保存時間差異較大而造成臨床試驗結(jié)論偏離真值。
3.在臨床試驗機構(gòu)選擇、受試者選擇、試驗過程、統(tǒng)計學(xué)分析等各個階段均需進行偏倚的控制。例如：受試人群應(yīng)盡可能代表目標人群的特征，以避免選擇偏倚；不同臨床試驗機構(gòu)在臨床試驗中應(yīng)統(tǒng)一試驗操作和判讀標準等，以避免中心效應(yīng)的發(fā)生。
（八）臨床試驗設(shè)計中還需考慮的其他因素
體外診斷試劑的一些固有特征可能影響臨床試驗設(shè)計中的關(guān)鍵要素，在進行臨床試驗設(shè)計時，應(yīng)加以考慮，包括體外診斷試劑的檢驗原理、使用方法（包括對技能水平的要求等）、使用條件（使用者和使用環(huán)境）、使用中人為因素的影響等。
例如：
1.消費者自測用體外診斷試劑，臨床試驗中，除需評價檢測試劑臨床性能以外，還需評價無醫(yī)學(xué)背景使用者對產(chǎn)品說明書的認知能力，并證明無醫(yī)學(xué)背景使用者與專業(yè)檢驗人員檢測結(jié)果的一致性。
2. 如果體外診斷試劑的檢測操作和數(shù)據(jù)處理、解讀等對使用者有專門的技能要求，則臨床試驗中對試驗人員的技能水平、培訓(xùn)要求等應(yīng)能夠代表該產(chǎn)品上市后對預(yù)期使用者的要求。
四、臨床試驗質(zhì)量管理
體外診斷試劑臨床試驗應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求，保證臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果真實、科學(xué)、可靠和可追溯，并維護受試者權(quán)益。臨床試驗質(zhì)量管理應(yīng)涵蓋臨床試驗的全過程，包括臨床試驗的方案設(shè)計、實施、監(jiān)查、核查、檢查，以及數(shù)據(jù)的采集、記錄，分析總結(jié)和報告等。以下針對體外診斷試劑臨床試驗質(zhì)量管理中需要特別關(guān)注的問題進行說明：
（一）臨床試驗前管理
1.臨床試驗前，應(yīng)完成試驗用體外診斷試劑的設(shè)計開發(fā)、分析性能評估、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、質(zhì)量檢驗以及風(fēng)險分析等，且結(jié)果應(yīng)能夠支持該項臨床試驗。
2.試驗用體外診斷試劑的生產(chǎn)應(yīng)已定型，臨床試驗中使用的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在符合相關(guān)質(zhì)量管理體系要求的條件下生產(chǎn)。
（二）臨床試驗開展
各臨床試驗機構(gòu)原則上應(yīng)當(dāng)同期開展臨床試驗，即在相同的時間階段和產(chǎn)品生命周期的相同時間節(jié)點開展臨床試驗，如在時間階段上有較大的差異，應(yīng)有合理的解釋，確認采用了同一臨床試驗方案，并進行偏倚和中心效應(yīng)分析。
（三）數(shù)據(jù)與記錄
1. 在臨床試驗中，研究者應(yīng)當(dāng)確保將任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確完整地予以記錄。臨床試驗的原始記錄至少應(yīng)當(dāng)包括：
1.1所使用的試劑和儀器的信息，包括名稱、規(guī)格/型號、批號/系列號、數(shù)量、接收日期、使用情況及剩余試劑的處理等。
1.2受試者篩選入選記錄、受試者基本信息（如性別、年齡、入組時間等）、臨床診療信息、樣本檢驗記錄以及不良反應(yīng)記錄等。
1.3臨床試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀等各環(huán)節(jié)的完整記錄。
1.4 記錄者的簽名及日期。
2. 臨床試驗原始記錄不得隨意更改；確需作更改時應(yīng)當(dāng)說明理由，簽名并注明日期。
3. 樣本管理及溯源：臨床試驗樣本應(yīng)由開展試驗的臨床試驗機構(gòu)提供，應(yīng)具有唯一的可溯源編號，每一份樣本應(yīng)可溯源至唯一受試者（如有特殊情況應(yīng)在方案和報告中說明）。
4. 臨床試驗數(shù)據(jù)：
4.1臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)具有可追溯性，臨床試驗報告、病例報告表（如有）、臨床試驗數(shù)據(jù)表以及臨床試驗中的檢驗報告（如有）等文件中的數(shù)據(jù)均應(yīng)一致且可以追溯至原始檢驗記錄。
4.2對顯著偏離臨床試驗方案或者在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)加以核實，由研究者作必要的說明。
5. 申辦者應(yīng)當(dāng)準確、完整地記錄與臨床試驗相關(guān)的信息，內(nèi)容包括：
5.1 所使用試劑和儀器的運送、接收和處理記錄，包括名稱、規(guī)格/型號、批號/序列號、數(shù)量、接收人的姓名、地址、運送日期，以及臨床試驗后試劑和儀器的回收與處置日期、原因和處理方法等；
5.2與臨床試驗機構(gòu)簽訂的協(xié)議、監(jiān)查報告、核查報告、有關(guān)不良事件和試驗中所發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品缺陷的記錄與報告。
（四）臨床試驗所需試劑管理
1. 試驗用體外診斷試劑由申辦者免費提供，并確認試劑的運輸條件、儲存條件、儲存時間、有效期等是否符合要求。
2. 申辦者應(yīng)當(dāng)參照國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)醫(yī)療器械說明書和標簽管理的規(guī)定，對試驗用體外診斷試劑作適當(dāng)?shù)臉俗R。
3. 臨床試驗中體外診斷試劑的使用由臨床試驗機構(gòu)和研究者負責(zé)，研究者應(yīng)當(dāng)保證相關(guān)體外診斷試劑僅用于該臨床試驗的受試者，在試驗期間按照要求儲存和保管試驗用體外診斷試劑，在臨床試驗后按照國家有關(guān)規(guī)定和與申辦者的協(xié)議對試驗用體外診斷試劑進行處理。上述過程需由專人負責(zé)并記錄。研究者不得把試驗用體外診斷試劑轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。
五、其他
1. 對于特定的體外診斷試劑，具體的臨床試驗方法、統(tǒng)計方法、樣本量估算等可能有特定的要求，申辦者應(yīng)根據(jù)具體情況進行科學(xué)的選擇和設(shè)計。如有相關(guān)產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則，應(yīng)參考其中的相關(guān)要求。
2. 部分臨床試驗采用試驗用體外診斷試劑與核酸序列測定、GC-MS/MS等實驗室檢測參考方法進行比較研究，而這些方法并非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗條件，且大部分臨床試驗機構(gòu)不具備相關(guān)檢測條件。對于此類情況，申請人應(yīng)盡可能選擇具備相應(yīng)條件的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗，確無檢測條件的部分臨床試驗機構(gòu)可將此部分測試委托給專門的測序機構(gòu)、或具備一定檢測資質(zhì)的實驗室進行檢測，并對檢測結(jié)果進行認可。產(chǎn)品注冊申報時應(yīng)提交臨床試驗機構(gòu)與受委托機構(gòu)的委托證明文件、對比方法的方法學(xué)研究資料和質(zhì)控數(shù)據(jù)等。但不得委托申請人的實驗室進行相關(guān)檢測。由申辦者直接委托的檢測結(jié)果不得作為臨床試驗數(shù)據(jù)提交。
附件：樣本量估算方法舉例
申辦者應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的具體特點、統(tǒng)計學(xué)分析模型等因素選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖抗浪惴椒?，并在方案中明確樣本量確定的依據(jù)。同時應(yīng)充分考慮可能的脫落剔除率等情況，合理設(shè)定樣本量要求。
這里舉例說明幾種樣本量估算方法。
一、定性檢測的樣本量估算舉例
1.評價指標有確定的臨床可接受標準時，需證明產(chǎn)品評價指標不低于臨床可接受標準。此時可采用單組目標值法樣本量公式估算最低樣本量。
公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標準正態(tài)分布的分數(shù)位，P0為評價指標的臨床可接受標準，PT為試驗用體外診斷試劑評價指標預(yù)期值。
一般的，體外診斷試劑臨床試驗中，與已上市同類產(chǎn)品的對比試驗均可根據(jù)臨床需要設(shè)定適當(dāng)?shù)呐R床可接受標準，并采用上述公式進行最低樣本量估算。
例：定性檢測試劑臨床試驗，采用試驗用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進行比較研究的方法，根據(jù)臨床需求，陽性、陰性符合率應(yīng)分別達到85%和90%，根據(jù)探索性試驗結(jié)果，試驗用體外診斷試劑與對比試劑陽性、陰性符合率預(yù)期分別可達到90%和94%。
陽性組（n+）和陰性組（n-）最低樣本量估計分別為：
根據(jù)以上估算，總樣本例數(shù)預(yù)計為750例。
按照脫落剔除率10%，則應(yīng)至少入組834例受試者，實際入組受試人群中，陽性組和陰性組樣本例數(shù)應(yīng)分別滿足上述n+和n-的最低要求。
應(yīng)注意，臨床試驗樣本量除需滿足上述統(tǒng)計學(xué)估算的最低樣本量要求外，還應(yīng)保證入組病例覆蓋受試者的各種特征；如涉及不同樣本類型，還需考慮不同樣本類型的例數(shù)要求等。
2.對于臨床試驗的參數(shù)估計中只保證評價指標滿足期望精度水平（可信區(qū)間的寬度一定），而不設(shè)定臨床可接受標準的情況，可采用如下公式：
公式中n為樣本量，Z1-α/2為置信度標準正態(tài)分布的分位數(shù)，P為評價指標預(yù)期值，Δ為P的允許誤差大小。
應(yīng)注意，P和Δ的取值應(yīng)有充分依據(jù)，除非有特殊理由，否則不建議設(shè)置Δ>0.05，當(dāng)預(yù)期值更高時還應(yīng)考慮更優(yōu)的精度。
采用上述公式，可根據(jù)靈敏度或特異度的預(yù)期值分別估算目標疾病人群（陽性）或非目標疾病人群（陰性）的樣本量。
例如：某項標志物檢測試劑用于相關(guān)疾病的輔助診斷，通過對已有資料進行分析得知，該檢測試劑的靈敏度預(yù)期為85%，特異度預(yù)期為90%，臨床試驗采用試驗用體外診斷試劑與臨床參考標準進行比較研究的方法，評價診斷試劑的臨床性能。允許誤差Δ取值0.05，則目標疾病人群（陽性）最低樣本量（n+）估計為：
根據(jù)以上估算，總樣本例數(shù)預(yù)計為334例。
按照脫落剔除率10%，則應(yīng)至少入組371例受試者，實際入組受試人群中，目標疾病人群和非目標疾病人群樣本例數(shù)應(yīng)分別滿足上述n+和n-的最低要求。
該臨床試驗中，除需滿足最低樣本量要求外，目標疾病人群（陽性）還應(yīng)確保覆蓋疾病的各種類型、不同疾病進程、不同疾病嚴重程度的病例；非目標疾病人群（陰性）則需涵蓋臨床特異度評價所需的各種受試者樣本等。如果不同亞組人群預(yù)期靈敏度或特異度不同，還可能需要進行分層入組，并分別估算亞組樣本量。
3. 需要注意的是，當(dāng)評價指標P接近100%時，上述兩種樣本量估算方法可能不適用，應(yīng)考慮選擇更加適宜的方法進行樣本量估算和統(tǒng)計學(xué)分析，如精確概率法等。
二、定量檢測的樣本量估算
對于定量檢測，亦可針對適當(dāng)?shù)脑u價指標，選擇適宜的統(tǒng)計學(xué)方法，進行樣本量估算。臨床試驗方案中建議同時給出與所選定評價指標對應(yīng)的臨床可接受標準，并提供確定依據(jù)。
來源：國家藥監(jiān)局
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