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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-05-21 10:35
全面地了解和控制雜質(zhì)是藥品研發(fā)注冊的一項重要期望。在藥物開發(fā)過程中，為獲得確?；颊弑┞队陔s質(zhì)時的安全性的必要信息，對雜質(zhì)（實際存在或潛在）的研究通常是階段性的。本文討論了藥物開發(fā)過程中雜質(zhì)研究的階段性目標(biāo)、監(jiān)管機構(gòu)對于各階段研究內(nèi)容的期望以及各藥企的常規(guī)做法?；瘜W(xué)合成原料藥的雜質(zhì)研究主要包括工藝雜質(zhì)，如中間體、副產(chǎn)物、遺傳毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和元素雜質(zhì)。強制降解試驗常用于研究原料藥和制劑的降解雜質(zhì)。本文討論了藥物開發(fā)不同階段開展強制降解研究的目的和程度。
1、引言
監(jiān)管機構(gòu)對于新藥中雜質(zhì)研究和控制的期望已通過ICH相關(guān)指導(dǎo)原則建立了多年，ICH Q3概述了對藥品注冊時雜質(zhì)研究和控制的要求，包括了解雜質(zhì)來源，并在藥物開發(fā)完成時建立相應(yīng)的有效控制措施。監(jiān)管機構(gòu)要求隨著藥物開發(fā)的進行，對雜質(zhì)的認識應(yīng)逐步加深，并用于指導(dǎo)原料藥和制劑的生產(chǎn)和貯存，但缺乏有關(guān)藥物開發(fā)各不同階段雜質(zhì)研究的具體指導(dǎo)原則。某些區(qū)域性指導(dǎo)原則作為ICH指導(dǎo)原則的補充，可以提供更多階段性雜質(zhì)研究的指導(dǎo)，但通常也不夠具體。
伴隨著臨床研究的進展，藥物研究者必須決定不同階段雜質(zhì)研究的內(nèi)容和深度。成本是階段性雜質(zhì)研究的主要考慮因素之一。因進入臨床試驗的候選藥物開發(fā)的高失敗率，使得在早期階段即開展全面的雜質(zhì)研究不切實際。在各階段開展雜質(zhì)研究的首要考慮均應(yīng)是患者的安全。由于擬定的治療用途、劑型、給藥途徑、給藥持續(xù)時間及患者人群等不同，雜質(zhì)研究需根據(jù)具體情況進行具體分析。
雜質(zhì)控制是藥物開發(fā)整體控制策略的一部分。ICH Q8和相關(guān)指導(dǎo)原則描述了控制策略的開發(fā)和相關(guān)要素。與安全相關(guān)的雜質(zhì)通常被認為是藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。監(jiān)管機構(gòu)的指導(dǎo)原則也承認，隨著相關(guān)知識的積累，雜質(zhì)控制策略也應(yīng)相應(yīng)改變。
本文重點關(guān)注化學(xué)合成藥物工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的研究。雜質(zhì)研究包括幾個相互關(guān)聯(lián)的主題，如雜質(zhì)的鑒別、用于雜質(zhì)研究和控制的化學(xué)基礎(chǔ)和分析方法、以及如何為雜質(zhì)設(shè)定特定的可接受限度。由于各公司對于某階段雜質(zhì)研究和控制的程度有較大差異，所以關(guān)于某公司控制策略的文獻較少。因此，本文除了匯總已公開的信息外，僅代表了作者本人的經(jīng)驗和觀點。
2、化學(xué)原料藥—工藝雜質(zhì)
2.1 有關(guān)物質(zhì)
在臨床試驗前首先需進行安全性研究，在這種情況下，有關(guān)物質(zhì)（即與藥物結(jié)構(gòu)相關(guān)的工雜質(zhì)或降解產(chǎn)物）通常可以控制在毒理學(xué)關(guān)注的最低閾值以下，或確認毒理學(xué)合格。早期臨床試驗暴露時間短，并且試驗過程中對受試者或患者監(jiān)控嚴密，均降低了雜質(zhì)引起安全性問題的風(fēng)險。早期臨床試驗階段的雜質(zhì)限度，通常根據(jù)毒理學(xué)研究過程中在受試對象上觀察到的安全水平制定。隨著臨床試驗暴露量的持續(xù)發(fā)展和變更，雜質(zhì)限度可能會隨之變化。一些公司在早期研究階段選擇使用ICH鑒定限和質(zhì)控限。Teasdale等人最近基于藥物暴露于患者的總體毒性考慮，提出了更寬泛的限度要求。藥物開發(fā)創(chuàng)新與質(zhì)量國際聯(lián)盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,簡稱IQ Consortium)工作組提出的鑒定限和質(zhì)控限是ICH Q3的三倍，該限度可作為早期階段質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度或作為內(nèi)部警報限度。對于提交注冊或開發(fā)到3期臨床階段的藥物，務(wù)必需符合ICH限度要求。
原料藥合成過程中使用的起始原料、中間體、試劑、催化劑和溶劑均是明顯的潛在雜質(zhì)。在合成路線中距終產(chǎn)品的距離（即步驟數(shù)）通常與潛在雜質(zhì)被清除的可能性相關(guān)。商業(yè)化的合成路線被確認后，需開展雜質(zhì)清除和衍生研究，以確定工藝控制的關(guān)鍵點。隨著藥物開發(fā)的進展，未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)被鑒定，必要時還需開發(fā)補充的分析方法以確認潛在雜質(zhì)存在與否。
對于單一立體構(gòu)型的原料藥，在1期臨床研究階段即應(yīng)開展對手性異構(gòu)體的控制。多手性中心化合物開始研究手性異構(gòu)體的時間點，主要取決于合成的復(fù)雜性和手性中心的引入方式。
監(jiān)管機構(gòu)加強了對起始原料的監(jiān)管，主要考慮因素之一即起始原料中的雜質(zhì)可能殘留至成品或衍生化為成品中的雜質(zhì)。越接近最后階段使用的起始原料，引入雜質(zhì)的風(fēng)險越高，因此對雜質(zhì)研究和控制的要求也越高。起始原料中雜質(zhì)的控制策略是FDA和制藥企業(yè)在2期臨床會議上經(jīng)常討論的話題。ICH Q11 闡述了起始原料控制的幾個主要方面，包括雜質(zhì)控制策略及起始原料選擇的合理性。
分析方法的篩選通常由通用型檢測條件（典型的是極性跨度寬廣的梯度RP-HPLC法）開始，逐漸至適用于某合成工藝中特定雜質(zhì)檢測的方法。在藥物開發(fā)的早期階段，通常使用與MS相容性好的流動相，方便雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的鑒定，并可根據(jù)需要逐步進行調(diào)整，以適用于后期階段的開發(fā)。藥物開發(fā)各階段使用的分析方法，均應(yīng)滿足該階段的方法驗證要求。
2.2 遺傳毒性雜質(zhì)
ICHM7為評估遺傳毒性雜質(zhì)提供了指導(dǎo)，并且還規(guī)定了臨床開發(fā)過程中已知遺傳毒性和潛在遺傳毒性雜質(zhì)的可接受限度。需要注意的是，對于為期14天的1期臨床試驗，只有已知的致癌物質(zhì)和誘變劑需要被控制在ICH M7所要求的可接受限度內(nèi)。由于暴露時間短，其他雜質(zhì)（即使具有遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)）均可視作一般雜質(zhì)。ICH M7指出，在早期臨床試驗階段,無需對所有的雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)鑒定和遺傳毒性評估。但是在申報注冊時，需要完整評估雜質(zhì)的遺傳毒性,并詳細描述遺傳毒性雜質(zhì)的控制策略。遺傳毒性雜質(zhì)典型的控制方法包括：
1）、嘗試將其從合成路線中除去；
2）、開展清除研究以證實可有效去除；
3）、在中間體可設(shè)置較高的限度,進行過程控制；
4）、在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定符合ICH M7要求的限度。
對于烷基磺酸酯類雜質(zhì)的控制是需在開發(fā)早期階段監(jiān)管的典型案例。盡管有關(guān)這些潛在雜質(zhì)的安全責(zé)任的爭論仍在持續(xù)，或者盡管該類雜質(zhì)殘留的可能性極小，但以作者的經(jīng)驗表明，監(jiān)管機構(gòu)仍期望在1期臨床試驗階段即開始對這些雜質(zhì)進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制。
2.3 殘留溶劑
因為合成工藝中所使用的溶劑均是已知的，所以通常在藥物開發(fā)的各階段均對殘留溶劑進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制。通常使用標(biāo)準(zhǔn)方法（如頂空氣相色譜法），便于檢查合成中使用的全部溶劑，以確認其水平均符合ICH Q3C的要求。一種策略是在原料藥標(biāo)準(zhǔn)中控制工藝中使用的所有溶劑。另一種策略是在中間體中控制某些溶劑，但前提是在控制節(jié)點之后的工藝步驟中不再使用該溶劑。控制策略的選擇取決于合成工藝的復(fù)雜性及所用溶劑種類的多少。
在藥物開發(fā)的后期階段，通常還需要對起始原料的殘留溶劑進行控制，尤其是那些接近合成路線末端的起始原料。并且，通常還需要從供應(yīng)商那里獲得沒有使用1類溶劑的證明。
對于溶劑中雜質(zhì)（如甲苯中的苯）研究的起始時間，可能會有所不同。一些公司可能會在藥物開發(fā)的初始階段即進行，并制定相應(yīng)的控制措施。其他公司可能對使用溶劑的步驟及供應(yīng)商的質(zhì)量控制情況進行風(fēng)險評估，確定研究時間點和控制策略。但在申報注冊時，無論是訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制，還是通過數(shù)據(jù)證明在工藝過程中可有效清除而不再訂入標(biāo)準(zhǔn)控制，均需要制定控制這些雜質(zhì)的有效控制策略。
2.4 元素雜質(zhì)
ICHQ3D為藥品中的元素雜質(zhì)制定了安全限度，并為評估藥物中元素雜質(zhì)的潛在風(fēng)險提供了依據(jù)。從藥物開發(fā)的最初階段開始，就需要對藥物合成中使用的所有金屬催化劑進行控制。在開發(fā)后期，應(yīng)進行全面的風(fēng)險評估，以評估其他潛在的元素雜質(zhì)來源，如起始原料、輔料、生產(chǎn)設(shè)備、容器/封閉系統(tǒng)或水。根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果,可以采取適當(dāng)?shù)拇胧┘右钥刂?，若評估的結(jié)果認為沒必要進行規(guī)范的控制,則需要提供充分的數(shù)據(jù)支持。與殘留溶劑一樣，多數(shù)公司使用標(biāo)準(zhǔn)的分析方法(ICP-MS或ICP-OES)對元素雜質(zhì)進行研究。
一般認為生物制品不必對元素雜質(zhì)進行明確的控制。然而，監(jiān)管機構(gòu)仍期望能對單個生物制品中引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險進行評估。FDA頒布的藥品中元素雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則草案（Elemental Impurities in Drug Products Guidance for Industry）指出在藥品生命周期內(nèi)，應(yīng)重新評估元素雜質(zhì)引起的風(fēng)險，并根據(jù)需要變更控制方法。
2.5 生產(chǎn)工藝變更
在藥物開發(fā)的早期階段，隨著藥物合成路線或工藝參數(shù)的變化，均可能出現(xiàn)新的雜質(zhì)。若起始原料或中間體發(fā)生變更，顯然需重新研究，以確認當(dāng)前分析方法能否有效檢出它們和/或它們衍生的雜質(zhì)，以及它們和/或它們衍生的雜質(zhì)是否會殘留至原料藥中。溶劑和試劑發(fā)生變更也需將其作為新雜質(zhì)進行研究。在進行工藝變更對雜質(zhì)影響的風(fēng)險評估過程中，需要檢測可能生成的新工藝雜質(zhì)。這涉及到對潛在的新工藝雜質(zhì)的預(yù)測能力、其被清除或轉(zhuǎn)移的可能性，以及現(xiàn)有的雜質(zhì)檢測方法能否有效檢測它們。藥物（特別是臨床開發(fā)至3期的）商業(yè)化合成路線一旦被確認，即需開展對雜質(zhì)的深入研究。
藥物批準(zhǔn)后的任何工藝方面的變更都應(yīng)評估對雜質(zhì)譜的潛在影響。除了工藝路線或所用材料的變更之外，還應(yīng)包括一系列其他可能的變更。例如，生產(chǎn)場地、工藝控制點、生產(chǎn)規(guī)模和原料供應(yīng)商的變更，均應(yīng)評估對雜質(zhì)譜的影響。Reddy等講述了一個看似良性變更的有趣例子：當(dāng)偶聯(lián)劑二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）的供應(yīng)商發(fā)生變化后，在瑞格列奈中發(fā)現(xiàn)了一種新的雜質(zhì)。經(jīng)溯源發(fā)現(xiàn)，新供應(yīng)商的DCC中存在的環(huán)己胺，導(dǎo)致了藥物中新雜質(zhì)的生成。該案例再次向我們強調(diào)，當(dāng)原料供應(yīng)商發(fā)生變更時，不應(yīng)僅按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)檢查是否合格，還需要對新供應(yīng)商的產(chǎn)品進行使用測試評估。
3、化學(xué)合成原料藥和制劑中的降解產(chǎn)物
強制降解試驗是用于預(yù)測、了解原料藥和制劑穩(wěn)定性的重要工具。強制降解試驗的目標(biāo)主要包括研究可能產(chǎn)生的和實際產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，及用于開發(fā)和驗證穩(wěn)定性指示性的分析方法用于分離、檢測和定量降解產(chǎn)物。在過去的幾年中，幾本重要的專業(yè)書籍已經(jīng)全面討論了強制降解試驗的各個方面，建議讀者參考這些書籍。
隨著新分子實體從發(fā)現(xiàn)到臨床前研究，再到臨床研究，并最終進入市場，有關(guān)其穩(wěn)定性（以及降解途徑和降解產(chǎn)物）的知識應(yīng)是逐步增加的。因此，強制降解試驗通常不是“一次性”的，而是在原料藥和制劑生命周期的不同階段進行的，具有不同的目的、策略和研究程度。對于新藥的研發(fā)尤其如此，因其失敗率通常非常高（90％甚至更高）。對每個候選藥物均達到市場化產(chǎn)品所需的研究水平是非常不劃算且毫無意義的。各個研究階段進行雜質(zhì)研究主要目標(biāo)均是確保藥物的有效性和患者的安全性（在整個臨床試驗或最終銷售的有效期內(nèi)）。值得注意的是，大多數(shù)藥物的有效期并非受限于有效性（即主藥含量），而是受限于安全性（即生成的降解產(chǎn)物達到了關(guān)注閾值）。
3.1 藥物發(fā)現(xiàn)階段
該階段強制降解試驗或穩(wěn)定性研究的目的主要是為了確定化合物在臨床研究期間是否對擬定的給藥途徑具有足夠的穩(wěn)定性。這些研究通常持續(xù)時間短，范圍有限，并且通常使用通用的分析方法（即強調(diào)高通量，并非針對單個化合物特別設(shè)計）。降解產(chǎn)物通常被認為是“色譜圖中的一個峰”，而不是確定的降解物。該階段需謹慎評估形成具有某特定警示結(jié)構(gòu)的遺傳毒性降解產(chǎn)物的理論可能性，因為控制降解到遺傳毒性降解物所需的低水平可能是非常困難的，并可能威脅藥物的可開發(fā)性。在過去的10年中，Zeneth軟件已經(jīng)發(fā)展成為計算機預(yù)測藥物理論降解途徑的最先進的工具。在該階段，從文獻或公司內(nèi)部的資料中獲得的以往類似結(jié)構(gòu)化合物的研究信息是非常有幫助的。
由于早期批次的藥物通常不能代表將來臨床試驗或上市后的藥物固態(tài)形式（例如：多晶型，鹽、游離堿/游離酸或共晶的形式），所以早期階段開展的固態(tài)強制降解研究可能并不能準(zhǔn)確反應(yīng)臨床或最終銷售形式的潛在穩(wěn)定性問題。
3.2 1/2期臨床試驗階段
監(jiān)管機構(gòu)鼓勵（但非必需）在1/2期臨床研究階段報告強制降解研究的結(jié)果，期望通過原料藥的強制降解研究，保證藥物滿足臨床試驗期間的穩(wěn)定性。并且監(jiān)管機構(gòu)期望在該階段針對藥物開發(fā)出具有穩(wěn)定性指示性的分析方法。但未對藥物制劑的強制降解試驗提出要求。在藥物開發(fā)的早期階段，方法開發(fā)的重點更多的是選擇性而不是耐用性。在某些情況下，為提供多種化合物所需的選擇性，高分辨的通用方法也可應(yīng)用在這個階段。在該階段，強制降解試驗中觀察到的降解產(chǎn)物的鑒定并不關(guān)鍵，盡管有時獲得這些信息對于化合物的進一步開發(fā)非常有用; 通常該階段獲得的有關(guān)降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的信息僅限于通過LC / MS分析（例如，分子量，片段化等）獲得的數(shù)據(jù)。
3.3 3期臨床至提交給NDA監(jiān)管機構(gòu)階段
在充分理解“原料藥的固有穩(wěn)定性，潛在的降解途徑以及擬定分析方法的能力和適用性”的情況下，強制降解研究應(yīng)在3期臨床期間或結(jié)束時完成，當(dāng)然藥物上市前必須完成。該階段強制降解研究的目標(biāo)是了解與降解產(chǎn)物形成有關(guān)的所有潛在的穩(wěn)定性問題，包括貯存、分裝、短期溫度偏離、處方，甚至患者“使用中”潛在的穩(wěn)定性問題，以及為穩(wěn)定性指示性分析方法的驗證提供扎實的基礎(chǔ)，以確保產(chǎn)品貨架期內(nèi)質(zhì)量可控。需對潛在的降解產(chǎn)物和降解途徑（包括質(zhì)量平衡問題）有全面的了解。從另外的角度看，這些信息將成為上市申請中“向監(jiān)管部門提供信息的重要組成部分”。ICH Q3A和Q3B的報告限、鑒定限和質(zhì)控限在該階段應(yīng)被充分應(yīng)用于正式穩(wěn)定性研究中。
值得注意的是，應(yīng)根據(jù)ICH M7評估所有已知（潛在或?qū)嶋H）的降解產(chǎn)物的遺傳毒性。幾位研究人員已經(jīng)發(fā)表文章，幫助各公司了解ICH M7降解產(chǎn)物的含義。
3.4 生產(chǎn)線延伸（新處方，新劑型，新規(guī)格等），已上市產(chǎn)品和仿制藥
注冊成功后，原料藥或制劑生產(chǎn)工藝的變更往往是為了降低成本、提高質(zhì)量、增加可靠性、或減少環(huán)境污染。生產(chǎn)場地和生成規(guī)模的變更也是常見的?；陲L(fēng)險評估的指導(dǎo)原則（如ICH Q9）可以幫助評估工藝或處方變更的重要性。必要時需要開展穩(wěn)定性研究，以證明所提出的變更不會對該制劑已建立的穩(wěn)定性特征（例如降解速率或降解雜質(zhì)譜）產(chǎn)生影響。為縮短評估時間，可能需要開展快速的穩(wěn)定性評估，即比常規(guī)加速或長期試驗研究更短時間的評估。對于現(xiàn)有制劑生產(chǎn)線延伸的研究（如新處方或新規(guī)格），也期望進行快速的穩(wěn)定性試驗評估。Olsen等人描述了使用“高度加速”的條件進行穩(wěn)定性比較研究或開發(fā)適用于廣泛條件的穩(wěn)定性模型。在這種模型下，將溫度和/或濕度升高至ICH加速試驗條件之上，用于比較不同方法生產(chǎn)的產(chǎn)品的穩(wěn)定性或開發(fā)預(yù)測模型。因為已經(jīng)建立了關(guān)于該化合物降解途徑和降解速率的基礎(chǔ)知識，所以這種高度加速或強制降解研究是可以用于評估工藝變更的。關(guān)于現(xiàn)有API新處方的穩(wěn)定性信息也可以通過該高度加速試驗快速獲得。Waterman開發(fā)了一種方法，通過2周內(nèi)收集的數(shù)據(jù)，使用高溫的經(jīng)過濕度校正的Arrhenius方程，建立產(chǎn)品的穩(wěn)定性模型，用于精確預(yù)測該產(chǎn)品的化學(xué)穩(wěn)定性和貨架期。該高度加速研究可以比傳統(tǒng)方法更快地揭示穩(wěn)定性問題，引導(dǎo)更高效和有效的藥物開發(fā)。
藥物生命周期中的另一個重要考慮因素是開發(fā)新的規(guī)格、新的處方、新的劑型和其他的給藥途徑。每個新開發(fā)項目都需要進行新的或改進的強制降解試驗和/或加速穩(wěn)定性研究，因為不能想當(dāng)然的認為新產(chǎn)品的降解速率和降解途徑與原產(chǎn)品完全相同。必要時可能還需要新的或改進的分析方法，因此，從穩(wěn)定性指示性分析方法的開發(fā)和驗證角度講，也需要進行新的或改進的加速穩(wěn)定性研究。需注意的是，新的或改進的分析方法也可能會發(fā)現(xiàn)原方法未能檢出的新雜質(zhì)（在生產(chǎn)線延伸變更研究中，甚至在現(xiàn)有的產(chǎn)品中）。
在藥物專利到期前，關(guān)于強制降解研究的數(shù)據(jù)通常不是原研公司未公開發(fā)表，就是由監(jiān)管機構(gòu)作為機密資料持有，公眾可獲得的信息非常有限。并且，藥典（USP，EP或JP）往往也還沒有建立起專屬的方法，即使藥典已收載了被認為具有穩(wěn)定性指示性的相關(guān)方法，該方法所體現(xiàn)出的信息并也不足以證明其穩(wěn)定性指示性。因此，仿制企業(yè)需要進行自己的強制降解和加速穩(wěn)定性研究，以便（a）全面了解原料藥和制劑的潛在降解產(chǎn)物；（b）證明原料藥新的路線或工藝，或制劑的新處方所產(chǎn)生的新雜質(zhì)，可以用合適的分析方法有效檢出；（c）指導(dǎo)原料藥和制劑生產(chǎn)工藝的開發(fā)和規(guī)?；?/span>
來源：ROU制藥在線
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