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關(guān)于藥品制劑的清潔驗(yàn)證的相關(guān)問題，F(xiàn)DA的回復(fù)：

1.  在評(píng)價(jià)清潔效果時(shí)，是否認(rèn)可采用TOC的方法？

答：是的。自1993年的清潔驗(yàn)證指南發(fā)布以后，有大量的研究發(fā)布，證明了TOC在測(cè)定污染殘留方面的充分性。

TOC或TC對(duì)于日常監(jiān)測(cè)和清潔驗(yàn)證，都是認(rèn)可的方法。為了讓TOC具有更多功能的適用性，首先應(yīng)當(dāng)建立大量的有機(jī)的、且可在TOC檢測(cè)條件下被氧化的污染物。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)橛幸恍┯袡C(jī)物成分在用TOC檢測(cè)時(shí)結(jié)果不可信。

TOC可以用于直接接觸樣品的檢測(cè)和非直接接觸樣品（淋洗水）。無論是哪種情況，由于TOC不會(huì)鑒別和區(qū)分含有可氧化的碳的不同的組分，所有檢測(cè)到的碳都?xì)w屬于  目標(biāo)物成分，從而與建立的限度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。那么，企業(yè)應(yīng)當(dāng)盡可能地限定背景碳（也就是說，來自于非污染物的碳已經(jīng)被移除）。建立的限度標(biāo)準(zhǔn)也好，檢測(cè)到要與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對(duì)的殘留的量也好，都應(yīng)當(dāng)按要檢測(cè)的目標(biāo)物的碳組成進(jìn)行修正。由于對(duì)于任何清潔方法來說，都需要進(jìn)行回收率研究（21 CFR 211.160(b)）。如果TOC樣品在檢測(cè)前要放置較長時(shí)間，企業(yè)應(yīng)當(dāng)確認(rèn)樣品放置時(shí)間對(duì)準(zhǔn)確性和定量限的影響。

2. 對(duì)于強(qiáng)效成分（例如，具有細(xì)胞毒性、突變性或具有高藥理活性）的成分的清潔驗(yàn)證要求是什么？要求專用設(shè)備嗎？

答：CGMP法規(guī)中沒有特別要求對(duì)于強(qiáng)效成分的生產(chǎn)要使用分離的或?qū)Ｓ玫脑O(shè)備。不過，制造商自己需要識(shí)別藥品的這種風(fēng)險(xiǎn)，并規(guī)定在非專用設(shè)備和廠房生產(chǎn)時(shí)對(duì)于消減產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)所需要的控制。這些控制包括：適當(dāng)?shù)那鍧?、清潔?yàn)證及其它污染控制。企業(yè)必須驗(yàn)證清潔程序可以足以確保不會(huì)發(fā)生交叉污染。CGMP法規(guī)對(duì)于指導(dǎo)清潔驗(yàn)證方案的開發(fā)和執(zhí)行提出了要求。

在設(shè)計(jì)廠房時(shí)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)仔細(xì)評(píng)估制造過程，以確定最佳的程序化控制和建筑平面圖——優(yōu)化物料、設(shè)備和人員流程——以助于防止產(chǎn)品污染。

3. 對(duì)包含順勢(shì)療法的藥品，我怎么去做清潔驗(yàn)證？

答：21 CFR 211.679(a)要求，任何設(shè)備，包括專用的和共用的設(shè)備，都應(yīng)當(dāng)“進(jìn)行藥品性質(zhì)的清潔與維護(hù)，按適當(dāng)?shù)闹芷谶M(jìn)行消毒和/或滅菌，來防止故障，或影響的安全性、規(guī)格、質(zhì)量或純度超出官方或其它建立的要求”。因此，你必須確保在更換產(chǎn)品時(shí)，和/或在連續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品中，根據(jù)所使用的物料和設(shè)備表面的類型，殘留（例如：活性物質(zhì)、清潔劑）已經(jīng)從所有設(shè)備的直接接觸產(chǎn)品的表面進(jìn)行了充分的移除。

應(yīng)當(dāng)建立良好的、文件化、可持續(xù)一致地達(dá)到預(yù)期用途的清潔程序。對(duì)于殘留從產(chǎn)品接觸的表面的有效移除，清潔驗(yàn)證程序應(yīng)提供保證性，并且，制造商應(yīng)當(dāng)選擇檢測(cè)方法來證明其效果。FDA不提供對(duì)于清潔驗(yàn)證的更多指南，但是，F(xiàn)DA建議大家從各種商業(yè)和專業(yè)機(jī)構(gòu)出版的指南中得到更多的信息（例如，ISPE、PDA）。

4. 設(shè)備進(jìn)行清潔的程度，需要符合在以最靈敏的gq殘留檢測(cè)或定量方法的基礎(chǔ)上建立的限度標(biāo)準(zhǔn)嗎？

答：不是。CGMP要求的是，設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔，以防止污染會(huì)影響藥品安全性、規(guī)格、質(zhì)量或純度超過官方或其它建立的要求（見21 CFR 211.67）。CGMP法規(guī)的序言（見43 FR 45014）指出，加上這段限定，是因?yàn)閷?duì)于共用設(shè)備來說，絕對(duì)的清潔既沒有價(jià)值，也在許多情況下不易實(shí)現(xiàn)。因此，需要的清潔程度，不能取決于檢測(cè)的方法，因?yàn)榉椒`敏度的改善，會(huì)使得限度越低，增加清洗的次數(shù)越多。設(shè)備的清潔，應(yīng)當(dāng)能夠合理地達(dá)到文件中規(guī)定的、安全的、不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量問題的殘留限度，并且無可見殘留。從來沒有將盡可能避免和移除污染作為認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。

5. 在完成生產(chǎn)后、進(jìn)行清潔前，企業(yè)需要對(duì)設(shè)備表面殘留的總量進(jìn)行測(cè)定，來支持清潔驗(yàn)證的研究嗎？

答：不用。在驗(yàn)證初始的清潔程序時(shí)，企業(yè)不需要對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)后、清潔前的設(shè)備表面的化學(xué)污染殘留進(jìn)行定量。不過，企業(yè)必須確保他們對(duì)提出的清潔程序的驗(yàn)證，是基于日常的應(yīng)用，不應(yīng)該去進(jìn)行預(yù)清潔或其它干預(yù)，以使得要驗(yàn)證的清潔程序能夠更加易于達(dá)到清潔的目的。

例如，如果用明顯小于正常批量的生產(chǎn)批次來驗(yàn)證，對(duì)于清潔程序能夠在正常批量的批次生產(chǎn)時(shí)可靠地移除殘留至認(rèn)可程度，并不能提供充分的確保。在驗(yàn)證期間要清潔的物料，應(yīng)當(dāng)與日常生產(chǎn)時(shí)的批規(guī)格類似。同樣，對(duì)于在未清潔的狀態(tài)下放置時(shí)間超過了驗(yàn)證的時(shí)間的設(shè)備，企業(yè)應(yīng)當(dāng)取樣來證明其清潔程序是有效的。

一旦設(shè)備的表面按驗(yàn)證的程序進(jìn)行清潔后，通常不期望企業(yè)在每次清潔后都檢測(cè)（人工清潔的方法則是這條基本規(guī)則的例外，因?yàn)閱T工在符合性和能力方面的內(nèi)在的波動(dòng)性的影響）。不過，建議在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，確定殘留監(jiān)控程序的頻次和方法。

6. 實(shí)驗(yàn)室的玻璃器具應(yīng)當(dāng)包含在企業(yè)的設(shè)備清潔驗(yàn)證程序中嗎？

答：不需要。FDA并不期望將實(shí)驗(yàn)室玻璃器具包含在工藝設(shè)備的清潔驗(yàn)證程序中。玻璃器具當(dāng)然必須是清潔的，CGMP法規(guī)對(duì)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的考慮，包含在21 CFR 211.67內(nèi)。實(shí)驗(yàn)室檢查程序中的以下方面，對(duì)清潔度進(jìn)行了最好的評(píng)估：

使用非專用的玻璃器具和其它設(shè)備

方法驗(yàn)證（例如：耐用性）

在樣品檢測(cè)結(jié)果中，沒有無關(guān)的或干擾的數(shù)據(jù)存在。

實(shí)驗(yàn)室清潔程序，可以包括用待進(jìn)行分析時(shí)使用的溶劑進(jìn)行多次沖洗，然后烘箱干燥。設(shè)備不需要進(jìn)行擦拭取樣或其它檢測(cè)來確保潛在的污染殘留的移除。如果是特別靈敏的分析，或者特別難清潔的部件，企業(yè)可以對(duì)其玻璃器具進(jìn)行取樣，檢測(cè)污染的殘留，以排除或檢測(cè)可能的干擾影響。

影響檢測(cè)方法的性能或結(jié)果的完整性的夾帶污染的可能性，通常認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品和用戶來說是低風(fēng)險(xiǎn)的，強(qiáng)效成分除外。不過，污染的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，不應(yīng)當(dāng)經(jīng)常作為否決或排除異常結(jié)果的理由。沒有充分清潔的玻璃器具，會(huì)使得判定異常檢測(cè)結(jié)果到底是來源于沒清潔的玻璃器具還是來自于生產(chǎn)設(shè)備的殘留變得困難。我們希望實(shí)驗(yàn)室設(shè)備保持在清潔和衛(wèi)生的狀態(tài)下，為檢測(cè)結(jié)果提供可信度。

7. 清潔劑殘留的認(rèn)可限度是什么？如果有的話，那達(dá)到這個(gè)程度的基礎(chǔ)是什么？

答：建立認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)并向FDA提供建立標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，是企業(yè)的責(zé)任。因此，清潔劑的殘留程度沒有普遍的標(biāo)準(zhǔn)。清潔劑必須不超過建立的認(rèn)可限度，并且必須不對(duì)藥品安全性、效果、質(zhì)量或穩(wěn)定性有負(fù)面影響。

8. 如果清潔程序?qū)σ欢翁囟ú馁|(zhì)例如316不銹鋼的設(shè)備的清潔能力得到認(rèn)可和驗(yàn)證，這種特定材料的清潔程序可以用于其它段或其它材質(zhì)的設(shè)備而不經(jīng)過更多的驗(yàn)證嗎？

答：不是。在建立一段特定設(shè)備的有效的清潔程序時(shí)，企業(yè)必須考慮其結(jié)構(gòu)和材質(zhì)、實(shí)際的設(shè)計(jì)、使用條件、特別是可能污染該設(shè)備的特定物質(zhì)。因此，要證明對(duì)于給定設(shè)備的清潔能力，企業(yè)應(yīng)當(dāng)具有所有上述相關(guān)方面的數(shù)據(jù)。

9. 在清潔驗(yàn)證中，檢測(cè)淋洗樣足夠支持殘留的測(cè)定嗎？

答：不。在清潔驗(yàn)證中，不認(rèn)可只有單獨(dú)的淋洗樣。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采用直接的方法來測(cè)定設(shè)備表面的殘留或污染（如果易于進(jìn)行的話）。淋洗樣品的一個(gè)問題，是淋洗的溶劑有可能不會(huì)將殘留或污染移除。淋洗樣品可以對(duì)較大的表面進(jìn)行取樣，尤其是人不易于進(jìn)入的部位，因此，一些公司通常在清潔驗(yàn)證研究中采用棉簽法和淋洗法兩種樣品。如果證明淋洗溶劑在溶解殘留方面的能力，以及在要取樣的表面取樣的適用性，這種做法可以認(rèn)可。

對(duì)于驗(yàn)證后的設(shè)備日常清潔，建議在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上建立日常殘留監(jiān)控程序的頻次和方法，來證明驗(yàn)證的過程對(duì)設(shè)備清潔的持續(xù)有效性。

清潔驗(yàn)證的目的是證明特定的清潔程序可以持續(xù)地對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，達(dá)到預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)。取樣和檢測(cè)的方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)，并提供足夠科學(xué)的理由來支持驗(yàn)證。