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1.穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是什么？

 

藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性試驗(yàn)是考察成品及其中間產(chǎn)品在溫度、濕度、光照等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗(yàn)建立藥品的有效期或復(fù)測期。

 

2.原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)該怎么做？

 

穩(wěn)定性研究的分類：影響因素試驗(yàn)、 加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)。

 

2.1影響因素試驗(yàn)：包括高溫試驗(yàn)，高濕試驗(yàn)，強(qiáng)光照射試驗(yàn)。

 

2.1.1高溫試驗(yàn)：試驗(yàn)供試品開口置適宜的恒溫設(shè)備中，設(shè)置溫度一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上，考察時間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置。通?？稍O(shè)定為0天、5天、10天、30天等取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。若供試品質(zhì)量有明顯變化，則適當(dāng)降低溫度試驗(yàn)。

 

2.1.2高濕試驗(yàn)：試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90 %± 5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供拭品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性 能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器，如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5~60℃），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。

 

2.1.3強(qiáng)光照射試驗(yàn)：試驗(yàn)供試品開口放在光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，可選擇輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或 同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，在照度為45001x±5001x的條件下，且光源總照度應(yīng)不低于1.2X 106luX*hr、近紫外燈能量不低于200W *hr/m2, 于適宜時間取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。

 

2.1.4影響因素試驗(yàn)通常用1批產(chǎn)品在高溫、高濕、強(qiáng)光照射下進(jìn)行。

 

2.2加速試驗(yàn)

 

2.2.1按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月，在第0個月、1個月、2個月、3個月、6個月分別取樣一次，按穩(wěn)定性方案考察項(xiàng)目檢測。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、相對濕度65%±5%同法進(jìn)行12個月試驗(yàn)。

 

2.2.2對于溫度敏感藥物（需在冰箱中2-8℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、相對濕度65±5%條件下同法進(jìn)行。

 

2.2.3對擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對一批樣品在5°C士3°C或25°C±2°C條件下放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件(如運(yùn)輸或搬運(yùn)時)對藥物的影響。

 

2.2.4加速試驗(yàn)通常用3批產(chǎn)品進(jìn)行。

 

2.3長期試驗(yàn)：中國總體屬于亞熱帶II，部分地區(qū)屬濕熱帶IV，按照《中國藥典》規(guī)定。

 

2.3.1按市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件下，或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置至有效期后1年。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察的，根據(jù)產(chǎn)品特性，分別于18個月、24個月、36個月等，取樣進(jìn)行檢測。

 

2.3.2對擬冷凍貯藏的藥物，長期試驗(yàn)可在溫度-20°C±5°C的條件下至少放置12個月進(jìn)行考察。

 

2.3.3長期試驗(yàn)通常用3批產(chǎn)品進(jìn)行。

 

2.4中間條件試驗(yàn)

 

2.4.1市售包裝，在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩(wěn)定性考察重點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行檢測。

 

2.4.2如果選擇30℃±2℃、相對濕度65%±5%作為長期試驗(yàn)條件，則不需要中間試驗(yàn)。

 

2.4.3通常用3批產(chǎn)品進(jìn)行。

 

2.5穩(wěn)定性考察批次的選擇：

2.5.1穩(wěn)定性研究中由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，在獲得申報批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。

 

2.5.2為成品確定有效期與貯存運(yùn)輸條件提供科學(xué)數(shù)據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性考察，這種情況的穩(wěn)定性考察需要連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品。

 

2.5.3新產(chǎn)品正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃，以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。

 

2.5.4重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的批次，任何采用非常規(guī)工藝返工或有回收操作的批次，改變主要物料供應(yīng)商時所作驗(yàn)證的批次，有效期短的原料藥，在進(jìn)行穩(wěn)定性考察時應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。

 

2.5.5持續(xù)穩(wěn)定性考察每種產(chǎn)品的每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的產(chǎn)品，至少每年考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。

 

2.5.6中間產(chǎn)品的貯存條件和貯存時間，也應(yīng)通過穩(wěn)定性試驗(yàn)得出。

 

2.6穩(wěn)定性考察計(jì)劃

 

2.6.1質(zhì)量部QC人員于每年年初依據(jù)本年度的生產(chǎn)計(jì)劃制訂年度穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃，確定本年度將進(jìn)行的和可能要增加進(jìn)入穩(wěn)定性試驗(yàn)程序的品種，并于每年年終對本年度公司的穩(wěn)定性試驗(yàn)工作做出年度總結(jié)報告。

 

2.6.2對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，都應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告；還應(yīng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)實(shí)施召回。

 

2.7穩(wěn)定性考察方案與報告

 

2.7.1穩(wěn)定性考察方案

QA應(yīng)負(fù)責(zé)建立各個產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)實(shí)施，在方案中應(yīng)明確考察對象、考察項(xiàng)目、考察時間、考察條件、樣品的檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)依據(jù)等；同時注明樣品包裝形式。穩(wěn)定性考察試驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)包括在考察條件下易發(fā)生變化的且很可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的檢驗(yàn)項(xiàng)目，依據(jù)《中國藥典》四部中《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》進(jìn)行確定。一般包括：性狀、比旋度、水分、干燥失重、含量、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體，以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。

 

2.7.2穩(wěn)定性考察報告

試驗(yàn)產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、試驗(yàn)進(jìn)行的周期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對濕度、容器等。明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)的限度要求。研究起始和試驗(yàn)期間的各個取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)（以表格形式），并附上相應(yīng)的圖譜。數(shù)據(jù)應(yīng)如實(shí)填寫，不宜采用“符合要求”。

 

2.8穩(wěn)定性樣品的取樣與檢驗(yàn)

 

2.8.1對于穩(wěn)定性試驗(yàn)，樣品一般不得早于計(jì)劃取樣時間取出，如遇周末則可順延到下個工作日取出測試，如遇節(jié)假日或其他特殊情況則可延期取樣，最長不得超過10天；用于穩(wěn)定性試驗(yàn)起始數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)日期與穩(wěn)定性試驗(yàn)開始日期（放樣日期）之間的間隔，不得超過1個月；如果超過1個月，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗(yàn)前重新檢驗(yàn)，并作為穩(wěn)定性試驗(yàn)（0月）起始數(shù)據(jù)。

 

2.8.2做產(chǎn)品穩(wěn)定性考察批次，除了留足穩(wěn)定性考察的樣品外，一般預(yù)留2次穩(wěn)定性考察項(xiàng)目檢驗(yàn)用量，具體按照穩(wěn)定性考察方案取樣。

 

2.8.3任何附加于計(jì)劃外的試驗(yàn)間隔點(diǎn)取樣，必須經(jīng)由QC主任及QA負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)，并登記在冊 ，必須保證有足夠的樣品用余下的穩(wěn)定性研究。

 

2.8.4從穩(wěn)定性試驗(yàn)箱取出的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品，應(yīng)存放于適宜的貯存條件等待檢驗(yàn)，并有明顯標(biāo)示。一般要求穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)在10個工作日內(nèi)完成檢測；溫濕度敏感的產(chǎn)品要及時檢測。

 

2.9穩(wěn)定性考察方案的實(shí)施

 

2.9.1穩(wěn)定性試驗(yàn)前，穩(wěn)定性試驗(yàn)管理人應(yīng)檢查儲存條件是否合格。檢查合格后將樣品逐個按一定的次序放入。

 

2.9.2穩(wěn)定性試驗(yàn)管理人應(yīng)每天登記穩(wěn)定性試驗(yàn)箱溫濕度記錄；及時收集穩(wěn)定性試驗(yàn)箱打印條附在穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)打印記錄上。如出現(xiàn)異常數(shù)據(jù)時，應(yīng)做好登記并及時報告QC主任作出合理的處理措施。

 

2.9.3穩(wěn)定性試驗(yàn)管理人依據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)方案確定的考察對象、考察項(xiàng)目、考察時間，臨期前通知相關(guān)QC人員樣品檢測，內(nèi)容應(yīng)包括產(chǎn)品名稱批號和檢測項(xiàng)目；QC依據(jù)該通知，安排好檢測并及時填寫實(shí)驗(yàn)記錄。

 

2.9.4 QC人員在收到樣品后，依據(jù)既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或穩(wěn)定性考察方案進(jìn)行檢測。檢測結(jié)束后，記錄交于穩(wěn)定性管理人員，及時做好穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總工作。

 

2.10穩(wěn)定性結(jié)果及評價：

 

2.10.1 QC在規(guī)定期限內(nèi)完成檢驗(yàn)并將記錄及時交穩(wěn)定性管理員，穩(wěn)定性管理員匯總、登記檢驗(yàn)結(jié)果，記錄存于穩(wěn)定性考察檔案中，如檢驗(yàn)結(jié)果有異常應(yīng)及時反饋。

 

2.10.2穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)異常情況，及時展開OOS/OOT/顯著實(shí)驗(yàn)室異常調(diào)查，并將情況及時向質(zhì)量部經(jīng)理匯報。如果只有一項(xiàng)次要的檢測指標(biāo)有變化，則繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，觀察其變化趨勢。若發(fā)生顯著變化，則應(yīng)調(diào)整試驗(yàn)條件，重新進(jìn)行試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)中的“顯著變化”包括：物理性質(zhì)如顏色、比旋度、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；含量超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超標(biāo)。

 

2.10.3每年應(yīng)對各個產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，并進(jìn)行含量、雜質(zhì)等的趨勢分析（如：含量是否有降低趨勢，雜質(zhì)的量是否有增加，是否有新的雜質(zhì)產(chǎn)生等），并對變化的情況進(jìn)行分析，查找原因。

 

2.10.4對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。