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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-05-29 13:31
美國(guó)醫(yī)療器械和輻射健康中心（CDRH）除了制定了十個(gè)監(jiān)管科學(xué)優(yōu)先研究項(xiàng)目以外，還依據(jù)當(dāng)前的臨床需求和前沿，在口腔科、骨科、心血管科、神經(jīng)內(nèi)科、放射學(xué)、感染控制等20多個(gè)臨床應(yīng)用領(lǐng)域開展約150個(gè)研究項(xiàng)目，包括醫(yī)療產(chǎn)品增材制造、生物相容性與毒理學(xué)、生物傳感、高分辨率光學(xué)成像等。目前，CDRH公布了部分專題研究項(xiàng)目，涉及無(wú)源醫(yī)療器械領(lǐng)域的專題項(xiàng)目包括以下幾個(gè)方面。
1、醫(yī)療產(chǎn)品增材制造（3D打?。?/span>
醫(yī)療器械公司越來(lái)越多的采用增材制造技術(shù)（也稱為3D打?。﹣?lái)制造以前無(wú)法制造或無(wú)法對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化定制的產(chǎn)品。3D打印可以使用金屬、塑料、水凝膠甚至生物材料等。與常規(guī)制造的減材制造不同，3D打印可創(chuàng)建個(gè)性化的醫(yī)療器械產(chǎn)品以及設(shè)計(jì)復(fù)雜的產(chǎn)品。該研究使用最新的增材制造設(shè)備，通過(guò)多種方法探索3D打印醫(yī)療器械和3D打印校準(zhǔn)評(píng)估工具的安全性和性能[1]，如：
（1）評(píng)估3D打印設(shè)備清潔度的方法。新的復(fù)雜結(jié)構(gòu)使清潔設(shè)備和評(píng)估3D打印設(shè)備清潔度更加困難；
（2）用于評(píng)估光學(xué)成像診斷的3D打印。創(chuàng)建生物精確形狀的能力為評(píng)估和校準(zhǔn)光學(xué)和放射成像技術(shù)開辟了新途徑；
（3）正在開發(fā)新的指標(biāo)來(lái)評(píng)估個(gè)性化器械的效果。
2、新型材料與制造
應(yīng)用于醫(yī)療器械產(chǎn)品的新型材料越來(lái)越多，而且材料在產(chǎn)品的全生命周期內(nèi)會(huì)經(jīng)歷許多物理和化學(xué)變化，包括其配方、加工、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用過(guò)程中都會(huì)發(fā)生變化。從原材料的選擇到臨床的使用，再到與人體接觸激發(fā)的長(zhǎng)期生物學(xué)反應(yīng)，材料可能會(huì)受到化學(xué)反應(yīng)、分離/純化、相和微觀結(jié)構(gòu)變化、成型/擠壓、編織、3D打印、賦予各向異性、洗滌、表面處理、包裝、滅菌/輻照[2]、儲(chǔ)存期間降解、臨床前準(zhǔn)備和體內(nèi)降解等因素影響。因此CDRH致力于研究材料在全生命周期中各個(gè)步驟所發(fā)生的變化以及這些變化如何影響產(chǎn)品的安全性和有效性，將各步驟的變化與最終醫(yī)療器械產(chǎn)品的物理特性、化學(xué)特性和生物學(xué)特性相關(guān)聯(lián)，并將研究的內(nèi)容納入相關(guān)的指導(dǎo)文件和標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中。
目前主要研究的材料包括：
（1）彈性體或水凝膠等軟聚合材料，如組織膨脹劑和外科密封劑[3]；
（2）結(jié)構(gòu)和功能依賴于界面形成的材料，如通過(guò)增材制造形成層界面的產(chǎn)品[4]；
（3）組織再生的材料，如提高干細(xì)胞的存活率[5]；
（4）可在體內(nèi)降解的材料，如可降解的支架和組織工程支架；
（5）表面性質(zhì)具有不同功能的材料，如血管內(nèi)器械中的親水涂層和血液接觸裝置中抗血栓材料[6]。
3、材料完整性
材料完整性的研究主要對(duì)一些尚未掌握其安全有效性的、高分子材料制成的醫(yī)療器械產(chǎn)品的特性進(jìn)行鑒定和性能測(cè)試，由此更好的了解材料加工與性能之間的關(guān)系，將器械的功能和實(shí)效機(jī)制納入到檢測(cè)方法中，以提高對(duì)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)水平，減少發(fā)生臨床不良事故的可能性，并改進(jìn)產(chǎn)品的質(zhì)量控制。該研究工作的主要目標(biāo)是為了制定相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和指南，為醫(yī)療器械產(chǎn)品制定最低限度的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試要求。
目前在研究的項(xiàng)目包括：
（1）研究潤(rùn)滑劑和乳膠/聚氨酯材料的相互作用以及這些相互作用如何影響細(xì)菌或病毒的滲透性和致病性，從而制定避孕套中潤(rùn)滑劑的測(cè)試方法[7]；
（2）研究骨科植入器械的磨損特性，建立適用于臨床應(yīng)用的相關(guān)測(cè)試方法的最低要求；
（3）評(píng)估藥物涂層球囊的藥物輸送過(guò)程，從而制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)試方法[8-9]。
4、固體力學(xué)
醫(yī)療器械和材料的機(jī)械耐久性對(duì)醫(yī)療器械的性能和長(zhǎng)期使用特性至關(guān)重要。CDRH與美國(guó)測(cè)試和材料協(xié)會(huì)（ASTM）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）一起，采用實(shí)驗(yàn)和計(jì)算固體力學(xué)的方法來(lái)研究現(xiàn)有的和新材料相關(guān)的工程力學(xué)問(wèn)題，以期能夠?yàn)镕DA監(jiān)管工作制訂各類標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)文件。研究組考察各類傳統(tǒng)的工程材料（如金屬和高分子材料）、生物材料以及組織工程材料，研究使用環(huán)境和制造工藝對(duì)初始及長(zhǎng)期機(jī)械性能的影響，從而提高醫(yī)療器械的安全性和有效性。
目前的研究主要集中在以下幾個(gè)方面：
（1）材料和醫(yī)療器械的機(jī)械性能和耐久性
a) 評(píng)估心血管植入物的疲勞壽命[10-11]；
b) 研究測(cè)試環(huán)境對(duì)常見(jiàn)植入金屬材料的疲勞、磨損和離子釋放的影響[12]；
c) 開發(fā)臺(tái)架試驗(yàn)方法，以評(píng)估因撞擊而引起的脊柱內(nèi)固定支架的失效[13]。
（2）醫(yī)療器械的性能檢測(cè)
a) 研究髖關(guān)節(jié)假體的金屬-金屬磨損；
b) 表征反向全肩關(guān)節(jié)置換術(shù)的體內(nèi)運(yùn)動(dòng)路徑以及全肩關(guān)節(jié)假體的磨損；
c) 評(píng)估個(gè)人防護(hù)器械（如防護(hù)服、手套等）對(duì)臨床相關(guān)污染物的抗?jié)B透性；
d) 開發(fā)評(píng)估起搏器和ICD心臟導(dǎo)線穿孔電位的測(cè)試方法。
（3）加工制造工藝對(duì)材料和醫(yī)療器械的影響
a) 研究表面積對(duì)不同表面處理?xiàng)l件下鎳鈦合金腐蝕敏感性的影響[14-16]；
b) 研究能量源、打印方向和晶格結(jié)構(gòu)等參數(shù)對(duì)3D打印金屬和可吸收聚合物的力學(xué)行為的影響[1]。
（4）醫(yī)療器械的計(jì)算固體力學(xué)建模
a) 通過(guò)建模預(yù)測(cè)脊柱固定裝置的機(jī)械性能；
b) 比較髖關(guān)節(jié)假體的微動(dòng)磨損計(jì)算模型和臺(tái)架試驗(yàn)觀察到的磨損；
c) 預(yù)測(cè)心臟瓣膜的非圓形展開結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致的高應(yīng)力區(qū)域[17]。
5、流體力學(xué)
CDRH的流體力學(xué)實(shí)驗(yàn)室主要對(duì)涉及流體流動(dòng)，以及醫(yī)療器械和人體本身的流體的相互作用等方面進(jìn)行研究[18-19]，主要研究作用于不同流體的物理力，開發(fā)維持生命的技術(shù)和產(chǎn)品。目前主要在以下方面開發(fā)和驗(yàn)證相應(yīng)的評(píng)估方法：
（1）醫(yī)療器械中的血液損傷評(píng)估
與血液接觸的醫(yī)療器械，例如導(dǎo)管、心室輔助設(shè)備、人工心臟瓣膜、腔靜脈濾器和血液透析器等，已被廣泛用于治療患有心血管疾病的患者。但不幸的是，這些器械都可能潛在地?fù)p害血液成分（即紅細(xì)胞和血小板），并可能導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥。該研究工作旨在通過(guò)開發(fā)不同的工程模型和流體系統(tǒng)以模擬生理性血液流動(dòng)，對(duì)動(dòng)物和人類血液進(jìn)行比較試驗(yàn)，通過(guò)各種體外實(shí)驗(yàn)技術(shù)來(lái)研究醫(yī)療器械中不同的血液特性和流動(dòng)條件如何影響血細(xì)胞損傷[20-21]。
（2）醫(yī)療器械的計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（CFD）建模
計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)建模是確定醫(yī)療器械與人體生理之間相互作用的基本機(jī)制的工具。該研究使用各種建模技術(shù)對(duì)新興的計(jì)算模型領(lǐng)域進(jìn)行建模，例如碎片堆積、血小板聚集、氣溶膠傳輸和成像幻像評(píng)估等[22]。
（3）醫(yī)療器械中流量的量化測(cè)量
使用粒子圖像測(cè)速技術(shù)進(jìn)行流量可視化量化測(cè)量，以評(píng)估接觸血液的醫(yī)療器械的安全性和性能；使用體外流場(chǎng)測(cè)量在簡(jiǎn)化的醫(yī)療器械模型上開發(fā)基準(zhǔn)，建立實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集以驗(yàn)證CFD模型[23]；使用體外生理模型和代表健康和疾病狀態(tài)的模擬循環(huán)回路來(lái)量化醫(yī)療器械的流體動(dòng)力性能；同時(shí)正在研究量化測(cè)量所需的包括微流體平臺(tái)、腸內(nèi)飼管和粉碎器等檢測(cè)設(shè)備。
（4）生物微粒物的傳輸
應(yīng)用臺(tái)架試驗(yàn)和數(shù)學(xué)模型來(lái)研究個(gè)人防護(hù)設(shè)備（如醫(yī)用外科口罩）如何降低通過(guò)生物氣溶膠將相關(guān)疾病傳播給普通人群的風(fēng)險(xiǎn)[24]，也可以用于研究電子煙氣霧和加熱-冷卻裝置中傳染源的霧化情況。
6、生物相容性評(píng)估
為了確保醫(yī)療器械的安全性，通常需要進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)，以解決可能存在的有害化學(xué)物質(zhì)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。一直以來(lái)，我們通常使用動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的生物相容性，但如致癌性、生殖毒性和全身毒性等項(xiàng)目的測(cè)試非常昂貴，還需要耗費(fèi)很長(zhǎng)的試驗(yàn)時(shí)間和大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，并且有時(shí)無(wú)法將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果轉(zhuǎn)化為人類健康的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。因此，有必要通過(guò)整合化學(xué)表征、替代毒理學(xué)試驗(yàn)方法、計(jì)算模型和新興的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[25]，以縮短監(jiān)管審查時(shí)間，并減少對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的需要，從而減少了測(cè)試和將器械推向市場(chǎng)所需的時(shí)間。
當(dāng)前主要研究的例子包括：
（1）評(píng)估醫(yī)療器械材料中顏色添加劑、鎳、鄰苯二甲酸鹽及其他污染物、殘留物和降解產(chǎn)物的風(fēng)險(xiǎn)[26]；
（2）納米材料的生物相容性評(píng)估[27-28]；
（3）使用3D皮膚組織構(gòu)建體作為替代的體外模型來(lái)鑒定醫(yī)療器械提取物中的皮膚刺激物[29]。
7、化學(xué)和生物污染物
該項(xiàng)目主要就是將先進(jìn)的化學(xué)分析技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療器械污染物的表征，從而為器械的監(jiān)管建立標(biāo)準(zhǔn)和提供指引。具體的方法包括采用不同的溫度、不同的溶劑體系獲得醫(yī)療器械產(chǎn)品的提取物，使用不同的分析技術(shù)（如GC-MS、LC-MS、ICP-MS等）分析提取物，并將分析測(cè)試的數(shù)據(jù)形成識(shí)別和定量提取物的數(shù)據(jù)庫(kù)。
正在進(jìn)行的研究包括：
（1）將化學(xué)表征/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法應(yīng)用于生物學(xué)評(píng)價(jià)中，減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的使用，希望能形成推薦的分析方法或標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行有害物質(zhì)的化學(xué)分析[30-32]；
（2）應(yīng)用基于分離的質(zhì)譜分析方法（如LC和毛細(xì)管電泳），提高對(duì)特定污染物檢測(cè)的靈敏性[33]；
（3）開發(fā)適用于各種環(huán)境的質(zhì)譜分析方法，如解吸電噴霧電離（DESI）、紙噴霧和實(shí)時(shí)直接分析（DART），以減少樣品分析時(shí)間并降低分析測(cè)量的復(fù)雜性。例如導(dǎo)管和支架上篩查可能被污染的肝素涂層、眼科器械材料中的細(xì)菌內(nèi)毒素[34-36]；
（4）使用先進(jìn)的分析方法表征電子煙（ENDSs）產(chǎn)生的氣溶膠隨溫度、抽吸次數(shù)、煙油、品牌等的變化。現(xiàn)已采用了ICP-MS對(duì)電子煙產(chǎn)生的氣霧（主要是羰基化合物的揮發(fā)性/半揮發(fā)性化合物和重金屬等）進(jìn)行了完整的化學(xué)表征。
8、納米技術(shù)/納米毒理學(xué)
在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，納米顆粒和其他納米材料已經(jīng)被廣泛的用于制造新的或改良的藥物和醫(yī)療器械，例如整形外科和牙科植入物、傷口敷料、支架和導(dǎo)管等。該項(xiàng)目主要目標(biāo)是開發(fā)和改進(jìn)方法和工具，以加強(qiáng)對(duì)用于醫(yī)療器械的納米材料和納米表面的理化特性的研究，增強(qiáng)對(duì)其安全性和有效性的評(píng)價(jià)。納米技術(shù)是一項(xiàng)跨領(lǐng)域的技術(shù)，其產(chǎn)品涉及多學(xué)科和多類型。CDRH的研究應(yīng)用了細(xì)胞生物學(xué)、毒理學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程及分析化學(xué)等學(xué)科的方法，研究的重點(diǎn)包括：
（1）包含離散納米顆粒的醫(yī)療器械，如納米銀[37-39]；
（2）具有固定表面納米結(jié)構(gòu)和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的醫(yī)療器械，如矯形器械和種植體[40-44]；
（3）使用標(biāo)準(zhǔn)方法和替代方法對(duì)納米材料進(jìn)行遺傳毒性評(píng)估[45]；
（4）使用毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法研究納米材料的短期安全攝入量[27]。
9、聚合物動(dòng)力學(xué)
該項(xiàng)目的目標(biāo)是通過(guò)研究材料的內(nèi)部動(dòng)力學(xué)是如何決定醫(yī)療器械材料的生物相容性和穩(wěn)定性，為醫(yī)療器械的監(jiān)管提供支持。該研究結(jié)合了實(shí)驗(yàn)測(cè)試結(jié)果和多尺度的計(jì)算模型，以解決材料中涉及物質(zhì)遷移和降解的問(wèn)題，例如腐蝕和金屬離子的釋放、添加劑的析出、高分子聚合反應(yīng)的殘留物、水解和氧化降解、阻隔性能和藥物輸送等。
當(dāng)前研究的重點(diǎn)領(lǐng)域包括：
（1）患者可能接觸到的聚合物材料中的添加劑和雜質(zhì)[46-47]；
（2）合金材料中鎳元素的浸出及其生物動(dòng)力學(xué)[48-50]；
（3）心血管植入物中聚合物材料的降解[51]；
（4）藥物和輸液泵的相容性[52-53]。
10、微生物學(xué)和感染控制
隨著醫(yī)療器械使用的增加以及對(duì)醫(yī)療安全的關(guān)注，預(yù)防與器械相關(guān)的感染已經(jīng)成為公共衛(wèi)生的重要問(wèn)題之一。每個(gè)醫(yī)療器械產(chǎn)品都可能受到微生物定殖和生物膜形成的影響，從而導(dǎo)致器械的失效和患者的傷害[54]。另外，被定殖的器械和耐藥性生物體的發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)是一個(gè)嚴(yán)重的但未被充分研究的重要領(lǐng)域。該研究計(jì)劃旨在解決由于生物污染、定殖和生物膜的綜合影響而導(dǎo)致的醫(yī)療器械失效和對(duì)患者的傷害。該研究沒(méi)有使用復(fù)雜的高通量微流體方法來(lái)研究這些現(xiàn)象，而是評(píng)估生物污垢、清潔和材料特性會(huì)如何影響細(xì)菌粘附力和生物膜的進(jìn)程。
該項(xiàng)目組利用光學(xué)和電子顯微鏡、表面等離子體共振（SPR）以及其他生物傳感和表面分析方法來(lái)研究了器械、宿主和微生物之間的生物分子相互作用。目前涉及的研究領(lǐng)域包括：
（1）軟質(zhì)醫(yī)療器械材料（如隱形眼鏡、真皮填充劑、眼科手術(shù)器械）和細(xì)菌的相互作用[55-57]；
（2）為抗菌器械（如傷口敷料、導(dǎo)管等）開發(fā)更合適的測(cè)試方法[58]；
（3）生物膜特異性診斷（如采用光學(xué)相干斷層掃描、生物標(biāo)記法）；
（4）經(jīng)后處理的器械上的生物污垢和生物膜的檢測(cè)[33]；
（5）研究材料、器械設(shè)計(jì)、表面粗糙度和污垢的存在對(duì)清潔性的影響[59-60]；
（6）旨在防止患者交叉污染和感染的單向閥性能測(cè)試[61]；
（7）個(gè)人防護(hù)設(shè)備抵御傳染性病毒的能力；
（8）可后處理的柔性內(nèi)窺鏡的研發(fā)；
（9）對(duì)臨床相關(guān)測(cè)試所用的污染物進(jìn)行定義，使其用于可重復(fù)使用醫(yī)療器械的清潔驗(yàn)證；
（10）下一代測(cè)序技術(shù)在病原體鑒定中的應(yīng)用評(píng)價(jià)；
（11）開發(fā)快速、多重化驗(yàn)方法以檢測(cè)病原病毒。
11、病原菌的現(xiàn)場(chǎng)便攜和快速檢測(cè)
隨著公眾對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品中管制的化學(xué)和生物污染物認(rèn)識(shí)的提高，CDRH旨在研究高通量的檢測(cè)設(shè)備和方法，對(duì)上述污染物實(shí)現(xiàn)快速篩查，為潛在的危害事件及時(shí)提供數(shù)據(jù)和響應(yīng)。其中最重要的就是研發(fā)便攜的、可以現(xiàn)場(chǎng)或者在有限場(chǎng)所條件下進(jìn)行檢測(cè)的儀器和技術(shù)。
目前正在進(jìn)行的研發(fā)包括：
（1）已經(jīng)研發(fā)了便攜式的PCR儀器，并且正在優(yōu)化現(xiàn)場(chǎng)方法，可以在沒(méi)有制冷或通電情況下檢測(cè)鼠傷寒沙門氏菌和其他細(xì)菌；
（2）開發(fā)無(wú)需冷藏的試驗(yàn)方法和試劑，從而使檢測(cè)技術(shù)能夠在任何環(huán)境下進(jìn)行；
（3）研發(fā)了便攜式微型質(zhì)譜儀，能夠在幾秒鐘內(nèi)檢測(cè)污染物的特異性，從而識(shí)別污染物的質(zhì)譜圖譜；
利用環(huán)境電離技術(shù)（如紙噴霧電離）研發(fā)便攜式質(zhì)譜儀，可以篩查部分化學(xué)污染物（如摻雜肝素和含甘油的醫(yī)療器械）。
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