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從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求。GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，世界上大多數(shù)國家只接受遵照已被國際公認(rèn)的GMP生產(chǎn)的藥品的進口和銷售。我國從2004年7月1日起，強制要求藥品制劑或原料藥生產(chǎn)必須符合GMP。最新修訂和頒布的《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等一系列法律規(guī)章中也明確要求，藥品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵守GMP，只有在符合GMP的情況下生產(chǎn)的藥品才可以上市銷售。

參比制劑（RLD）是指經(jīng)國家藥品監(jiān)管部門評估確認(rèn)的仿制藥研制使用的對照藥品，其生產(chǎn)的GMP符合狀態(tài)，是我們判斷和確定RLD的質(zhì)量和可及性的重要依據(jù)和保證。經(jīng)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價專家委員會審核確定，截至2020年6月16日，國家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布了29批仿制藥參比制劑目錄，而美國橙皮書收錄的RLD和歐盟上市的參比藥品（RMP），均是制定我國仿制藥參比制劑目錄的參考來源。

因此，考察這些產(chǎn)品在美國和歐盟生產(chǎn)的GMP符合狀態(tài)，推斷其質(zhì)量和市場可及性的情況，對我國仿制藥參比制劑目錄的建立和管理有著極其重要的作用。

本文介紹了歐美GMP數(shù)據(jù)庫在我國仿制藥參比制劑的推薦、遴選和確定方面的應(yīng)用，希望為國內(nèi)制藥企業(yè)和藥品審評機構(gòu)在開展相關(guān)工作時提供參考。

一、美國GMP數(shù)據(jù)庫及其應(yīng)用

1.  法律法規(guī)依據(jù)

美國GMP執(zhí)行的主要法律依據(jù)是1938年頒布的聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FD&C Act）及其后續(xù)的修訂，編纂于美國聯(lián)邦法典（USC）的第21主題之第9章，授權(quán)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建立工廠檢查制度。美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR）第21主題的第210和211部分詳細(xì)規(guī)定了美國現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）的相關(guān)條文內(nèi)容，是FDA實施GMP檢查的具體法規(guī)基礎(chǔ)。

2.  檢查分類數(shù)據(jù)庫

FDA依據(jù)適用的法律法規(guī)對其監(jiān)管職責(zé)范圍內(nèi)的工廠進行檢查和評估，以決定其合規(guī)狀態(tài)。同時，為了幫助大家了解FDA如何保護公眾健康，F(xiàn)DA還會公布檢查信息的部分內(nèi)容，鼓勵企業(yè)合規(guī)運營，引導(dǎo)大眾消費時做出合理選擇。這些公布的信息匯總于檢查分類數(shù)據(jù)庫，其內(nèi)容每月更新1次。

（1）項目區(qū)域

根據(jù)FDA下屬各個部門的職能，檢查分類數(shù)據(jù)庫中的檢查結(jié)果按相應(yīng)的中心進行分類，主要包括7個項目區(qū)域，即食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心、生物制品評價與研究中心、藥品評價與研究中心、醫(yī)療器械與放射健康中心、獸藥中心、監(jiān)管事務(wù)辦公室和煙草制品中心。其中與化學(xué)藥品相關(guān)的是藥品評價與研究中心項目區(qū)域，包括新藥審評，人用藥品生物研究監(jiān)管，仿制藥審評，人用藥品上市后監(jiān)管和流行病學(xué)，藥品質(zhì)量保證體系，處方藥廣告和標(biāo)簽，非處方藥審評，人用偽劣藥品查處等項目。

（2）分類

生產(chǎn)場地檢查后，F(xiàn)DA需確定所涉及的區(qū)域是否符合適用的法律法規(guī)，并將檢查結(jié)果分為以下3個類別：

無需采取整改（NAI）：即在檢查期間未發(fā)現(xiàn)任何不符合條款或操作（或發(fā)現(xiàn)的不符合條款不能作為采取進一步監(jiān)管行動的理由）。

自愿采取整改（VAI）：即在檢查期間發(fā)現(xiàn)了不符合條款或操作，但FDA不準(zhǔn)備采取或建議任何行政或監(jiān)管行動。一般是檢查中發(fā)現(xiàn)了不符合項目，但工廠愿意按照FDA的要求積極整改，并提供充分的證據(jù)，所以FDA不會采取進一步的行政措施。

強制采取整改（OAI）：即FDA建議采取監(jiān)管和/或行政措施。一般為檢查中發(fā)現(xiàn)了工廠存在嚴(yán)重違背FDA相關(guān)法律法規(guī)的內(nèi)容，或者是沒有能夠按照FDA的要求對于VAI進行及時充分的整改。

（3）檢索方法

利用檢查分類數(shù)據(jù)庫中公布的內(nèi)容，可以檢索到相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)在美國FDA監(jiān)管的GMP符合狀態(tài)，從而進一步推斷其對藥品質(zhì)量和可及性的影響。由于我國的仿制藥參比制劑目錄中僅公布了RLD的持證商，我們還需要結(jié)合美國Drugs@FDA藥品數(shù)據(jù)庫和每日醫(yī)療（DailyMed）查詢藥品說明書，獲取生產(chǎn)企業(yè)的信息。

二、歐盟GMP數(shù)據(jù)庫及其應(yīng)用

1.  法律法規(guī)依據(jù)

在歐盟范圍內(nèi)生產(chǎn)或進口藥品須獲得生產(chǎn)或進口許可，而許可持有人必須按照GMP的原則和指南，并使用符合GMP生產(chǎn)的原料藥進行藥品制劑生產(chǎn)。歐盟GMP的法規(guī)依據(jù)主要參見歐盟人用藥品指令及其修訂版（Directive，2001/83/EC，as amended）的標(biāo)題IV（生產(chǎn)和進口）和關(guān)于人用藥品及人用研究性藥品的GMP指令（Directive2003/94/EC），詳細(xì)的GMP條款描述于歐盟關(guān)于醫(yī)藥產(chǎn)品的規(guī)章制度集（EudraLex）之第4卷：GMP。歐盟主要由各成員國的藥品監(jiān)管機構(gòu)進行GMP 檢查，通過檢查后的生產(chǎn)企業(yè)會獲得相應(yīng)的GMP證書。

2.  EudraGMDP數(shù)據(jù)庫

為了使各成員國藥品監(jiān)管機構(gòu)和歐洲藥品管理局（EMA）及時了解藥品生產(chǎn)商的狀況，歐盟議會立法機構(gòu)提出了建立歐盟藥品檢查數(shù)據(jù)庫的概念，這就是EudraGMDP。EudraGMDP中包含了歐盟上市藥品的生產(chǎn)和進口許可的信息以及其生產(chǎn)場地的GMP證書信息，同時也包括了藥品流通許可方面的檢查結(jié)果和原料藥方面的相關(guān)信息。根據(jù)歐盟人用藥品指令及其修訂版（Directive，2001/83/EC，asamended）第111條之第6款的要求，各成員國應(yīng)當(dāng)將其頒發(fā)的GMP證書輸入到EudraGMDP中，并由EMA進行運營和管理。此外，需要特別指出的是，截至2020年2月1日，英國已不再是歐盟成員國。然而，歐盟法律在過渡時期仍然適用于英國。

3.  檢索方法

利用EudraGMDP數(shù)據(jù)庫中公布的內(nèi)容，可以檢索到相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)在歐盟的GMP符合狀態(tài)，從而進一步推斷其藥品的質(zhì)量和市場可及性。由于我國的仿制藥參比制劑目錄中僅公布了RLD的持證商，我們還需要結(jié)合相關(guān)制劑的藥品說明書或者RLD其他品種規(guī)格在我國的進口情況，獲取生產(chǎn)企業(yè)的信息。

上市藥品應(yīng)當(dāng)在符合GMP的條件下進行生產(chǎn)，生產(chǎn)企業(yè)的GMP符合性出現(xiàn)了問題，則很有可能會對產(chǎn)品的質(zhì)量和可及性產(chǎn)生影響。因此，對于國家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布的RLD，可以通過GMP數(shù)據(jù)庫的查詢生產(chǎn)企業(yè)的GMP符合狀態(tài)，進一步判斷其對RLD質(zhì)量和可及性狀況的影響，及時采取積極的應(yīng)對措施；對于尚無RLD發(fā)布的產(chǎn)品，企業(yè)和藥品監(jiān)管機構(gòu)在遴選和確定RLD時，可以通過GMP數(shù)據(jù)庫的查詢生產(chǎn)企業(yè)并了解其GMP符合狀態(tài)，避免選取可能存在問題的候選RLD，從而保證RLD遴選和確定工作的質(zhì)量和效率。