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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-06-02 08:17
摘要 目的：通過對(duì)國(guó)內(nèi)外藥典的試藥通則進(jìn)行全面比較，探討如何修訂完善《中國(guó)藥典》試藥通則。方法：對(duì)中、日、英、美四國(guó)藥典及歐洲藥典從試藥通則的通用要求，體例格式，具體品種的分類分級(jí)以及關(guān)鍵指標(biāo)的限度和方法等方面分別進(jìn)行對(duì)比和討論。結(jié)果與結(jié)論：《中國(guó)藥典》試藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與國(guó)家化學(xué)試劑標(biāo)準(zhǔn)相協(xié)調(diào)，通用技術(shù)要求應(yīng)豐富，試藥品種的關(guān)鍵質(zhì)量要求及其檢測(cè)方法需增加，以使試藥通則切實(shí)起到對(duì)藥品檢測(cè)的指導(dǎo)作用。
關(guān)鍵詞：試藥；中國(guó)藥典；日本藥局方；英國(guó)藥典；美國(guó)藥典；歐洲藥典
藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中，試藥質(zhì)量是影響檢測(cè)結(jié)果與檢驗(yàn)效率的重要因素。各國(guó)藥典均有專門的試藥通則用來指導(dǎo)藥品檢驗(yàn)檢測(cè)過程中試藥的使用與管理，保證藥品檢測(cè)結(jié)果的可靠，同時(shí)為試藥外部供應(yīng)商評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量提供依據(jù)。隨著化工行業(yè)對(duì)化學(xué)試劑分類的細(xì)化、試劑質(zhì)量的提高，各國(guó)藥典在通用要求、體例格式、具體試藥品種的分類分級(jí)以及關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的限度和檢查方法等方面的要求也各有異同。為了更好地完善《中華人民共和國(guó)藥典》(簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)試藥通則，本文就上述“通用要求、體例格式、具體試藥品種的分類分級(jí)”等方面進(jìn)行了比較分析，為試藥通則8001的修訂提供參考。
1 試藥通用技術(shù)要求
各國(guó)藥典的通則，均有一個(gè)關(guān)于對(duì)試藥的定義、范圍、試藥級(jí)別等信息的通用技術(shù)要求，用以對(duì)試藥使用和管理提供宏觀的技術(shù)指導(dǎo)。
1.1 《中國(guó)藥典》[1]
通用技術(shù)要求分別列于凡例和“8001試藥”項(xiàng)下，在凡例中規(guī)定“實(shí)驗(yàn)用的試藥，除另有規(guī)定外，均應(yīng)根據(jù)通則試藥項(xiàng)下的規(guī)定，選用不同等級(jí)并符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)務(wù)院有關(guān)行政主管部門規(guī)定的試劑標(biāo)準(zhǔn)。”在“8001試藥”項(xiàng)下規(guī)定試藥范圍，并對(duì)配制滴定液、試液、緩沖液和雜質(zhì)限度檢查用標(biāo)準(zhǔn)溶液所使用的試劑按基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純、分析純與化學(xué)純四個(gè)等級(jí)進(jìn)行推薦。
1.2 日本藥局方[2](JP)
通用技術(shù)要求在“9.41試藥，試液”項(xiàng)下，包含以下內(nèi)容：①試藥的范圍；②解釋試藥品種項(xiàng)下方括號(hào)內(nèi)容是符合日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(JIS)要求；③部分試劑有JIS Q 0030認(rèn)證的證書，保證國(guó)際單位制的可追溯性；④試劑名稱與JIS不一致時(shí)，列出其JIS名稱；⑤各論有品種對(duì)應(yīng)的，應(yīng)符合各論項(xiàng)下的要求；⑥檢查方法除另有規(guī)定外應(yīng)按照通則規(guī)定的方法。
1.3 英國(guó)藥典[3](BP)
BP附錄I(Appendix I)中的試藥(A. General Reagents)與歐洲藥典[4](EP)的試藥(4.1Reagents，standard solutions，buffer solutions)在通用要求方面協(xié)同一致，具體包含：①關(guān)于供應(yīng)商的信息是為了便于使用者獲取試劑，并非歐洲藥典委員會(huì)(EDQM)推薦該供應(yīng)商；②試藥會(huì)用斜體的“R”標(biāo)識(shí)；③對(duì)試藥的描述會(huì)使用一些代碼，如用于秘書處識(shí)別的7位數(shù)字代碼或化學(xué)文摘社注冊(cè)號(hào)(CAS號(hào))；④如為有毒試劑，應(yīng)按良好質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)進(jìn)行處理；⑤關(guān)于實(shí)驗(yàn)用水的說明；⑥試藥和試液應(yīng)存放在密閉的容器中，標(biāo)簽應(yīng)符合相關(guān)的國(guó)家法律和國(guó)際協(xié)議。
1.4 美國(guó)藥典[5](USP)
USP關(guān)于試藥的通用技術(shù)要求最為細(xì)致和全面。在“試藥，指示劑和指示液”章有五個(gè)方面的通用要求：①范圍，分為美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)(ACS)級(jí)別、USP或食品化學(xué)法典級(jí)別、以及“適當(dāng)?shù)募?jí)別”；②運(yùn)輸和存儲(chǔ)要求；③重金屬離子標(biāo)準(zhǔn)溶液；④試藥、指示劑、緩沖液、比色溶液、滴定液的定義；⑤色譜溶劑與載氣。本章的“試藥”一節(jié)中又包含6個(gè)說明，分別為空白與對(duì)照，試藥體例圖示，目視檢查，續(xù)濾液，R2O3的解釋，試藥檢查的通用試驗(yàn)方法。
1.5 小結(jié)
對(duì)比各國(guó)藥典，發(fā)現(xiàn)國(guó)外藥典對(duì)試藥的通用要求較為詳細(xì)，既包含試藥各論相關(guān)信息的解釋又對(duì)試藥的安全性、來源與供應(yīng)、存儲(chǔ)與運(yùn)輸?shù)裙芾硖岢鲆?，可以?duì)藥品檢測(cè)時(shí)試藥的選擇提供有效的指導(dǎo)。USP與JP的試藥均與國(guó)家化學(xué)試劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行過對(duì)接協(xié)調(diào)，如USP與ACS，JP與JIS。
2 體例格式
各國(guó)藥典收載的試劑在體例形式和分類上有差異(圖1)，《中國(guó)藥典》與USP分類較為詳細(xì)，試藥、試液、指示液、緩沖液與滴定液等均有獨(dú)立的章節(jié)，JP僅分為兩類：試藥試液、標(biāo)準(zhǔn)溶液(含容量分析、顏色檢查及其他標(biāo)準(zhǔn)溶液)，EP僅將容量分析用的試藥單獨(dú)列出，其他部分合在一起。
圖1 各國(guó)藥典的試劑分類
Fig.1 Classification of reagents in Pharmacopoeias
3 具體試藥品種
各國(guó)藥典收載的試藥品種數(shù)量存在差異，BP1820余個(gè)，USP1250余個(gè)，JP1440余個(gè)，《中國(guó)藥典》630余個(gè)。試藥的分類分級(jí)和關(guān)鍵指標(biāo)的質(zhì)量要求方面，《中國(guó)藥典》與國(guó)外藥典也存在較大差距。
3.1 試藥分類分級(jí)
試藥分類分級(jí)應(yīng)與使用相結(jié)合，《中國(guó)藥典》在凡例中要求試藥應(yīng)使用不同等級(jí)，但具體試藥品種項(xiàng)下目前沒有類似色譜級(jí)、光譜級(jí)等分類分級(jí)方式的指導(dǎo)，藥品檢驗(yàn)檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室在實(shí)際使用過程中為保證檢測(cè)質(zhì)量，通常直接采用已有分類分級(jí)的進(jìn)口試劑。國(guó)外藥典常見的試藥分級(jí)有液相色譜級(jí)、氣相色譜級(jí)、光譜級(jí)等，分類上還有供純化用、供水分檢查用、供色譜用、供核磁用、供紫外可見分光光度法用、供紅外分光光度法用、無氧化物、無穩(wěn)定劑等(表1)。對(duì)試藥進(jìn)行分類分級(jí)管理，可以指導(dǎo)使用者選擇合適的試藥，提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性和效率。
表1 國(guó)外藥典常見試藥分類分級(jí)說明表
Tab.1 Classification of common reagents in foreign Pharmacopoeias
3.2 關(guān)鍵指標(biāo)的質(zhì)量要求
《中國(guó)藥典》試藥品種項(xiàng)下多數(shù)僅為物理化學(xué)性質(zhì)的描述，國(guó)外藥典會(huì)根據(jù)使用情況，對(duì)影響藥品檢測(cè)結(jié)果的試藥增加關(guān)鍵指標(biāo)的質(zhì)量要求，如鑒別，水分，純度等，有些還附有相應(yīng)的檢測(cè)方法，典型實(shí)例見表2。
4 對(duì)《中國(guó)藥典》試藥通則修訂的建議
按照凡例的要求，藥品檢測(cè)用的試藥需同時(shí)滿足藥典試藥通則與國(guó)家試劑標(biāo)準(zhǔn)。但在實(shí)際工作過程中往往因?yàn)樗幍渫▌t的試藥標(biāo)準(zhǔn)尚未與國(guó)家化學(xué)試劑標(biāo)準(zhǔn)相協(xié)調(diào)、通則的試藥標(biāo)準(zhǔn)過于簡(jiǎn)單難以用于試藥質(zhì)量的評(píng)價(jià)、試藥等級(jí)和選擇原則有局限[6]等因素，導(dǎo)致試藥通則未起到指導(dǎo)作用，難以執(zhí)行。試藥質(zhì)量直接影響藥品檢測(cè)結(jié)果[7-10]，而試藥通則應(yīng)有效指導(dǎo)試藥質(zhì)量的評(píng)價(jià)，因此以國(guó)外藥典和國(guó)家試劑標(biāo)準(zhǔn)為參考，結(jié)合藥品檢測(cè)過程中對(duì)不同試藥的具體要求，對(duì)中國(guó)藥典試藥通則進(jìn)行修訂十分必要。
表2 典型試藥的各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)差異比較表
Tab.2 Comparison of the differences of typicalreagent in Pharmacopoeias
4.1 藥典試藥標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)家化學(xué)試劑標(biāo)準(zhǔn)相協(xié)調(diào)
美國(guó)和日本等國(guó)家已經(jīng)完成了藥典試藥標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)家化學(xué)試劑標(biāo)準(zhǔn)相互協(xié)調(diào)的工作，當(dāng)國(guó)家試劑標(biāo)準(zhǔn)可以滿足藥品檢測(cè)需求時(shí)，直接在試藥通則品種項(xiàng)下注明符合國(guó)家試劑標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)藥品檢測(cè)有特殊要求時(shí)，在試藥通則品種項(xiàng)下單獨(dú)列出。《中國(guó)藥典》也可以借鑒這種方式，既簡(jiǎn)化試藥通則，又能提高試劑行業(yè)在藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中的參與度。
4.2 豐富通用技術(shù)要求
通用技術(shù)要求應(yīng)至少包含試藥的范圍，級(jí)別，運(yùn)輸和存儲(chǔ)，對(duì)有毒試藥的處理，實(shí)驗(yàn)用水的說明，試藥各論品種涉及的共性名詞的定義或解釋，以及試藥各論品種涉及的共性檢查方法等。
4.3 增加試藥通則收載的品種
隨著藥典版本的不斷更替，各論標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量的逐漸增加，試藥試液通則品種的收載落后于各論標(biāo)準(zhǔn)。通則應(yīng)盡量做到對(duì)藥典收載的藥品標(biāo)準(zhǔn)正文所涉及試藥的全覆蓋，目前《中國(guó)藥典》2020年版收載試藥630余個(gè)，顯著低于國(guó)外藥典，且標(biāo)準(zhǔn)正文涉及到的試藥和試液，有些是以附注等形式附在標(biāo)準(zhǔn)正文，如二部“硼砂”標(biāo)準(zhǔn)中使用的中性甘油，四部輔料“聚氧乙烯”標(biāo)準(zhǔn)中硝酸鈣滴定液和“氫化大豆油”標(biāo)準(zhǔn)中乙醇制氫氧化鈉滴定液，上述也應(yīng)收載入相應(yīng)通則中。
4.4 試藥品種增加關(guān)鍵質(zhì)量要求
目前《中國(guó)藥典》試藥品種項(xiàng)下多數(shù)僅為名稱、分子式、分子量、性狀以及部分理化常數(shù)等信息，難以通過這些信息來評(píng)價(jià)試藥的質(zhì)量。對(duì)藥品檢測(cè)結(jié)果影響較大的試藥，應(yīng)增加分類分級(jí)要求，并給出關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的限度，發(fā)揮藥典通則評(píng)價(jià)試藥質(zhì)量和指導(dǎo)試藥使用的作用。可以將試藥按用途進(jìn)行分類分級(jí)，如四氫呋喃，是由1，4-丁二醇脫水或呋喃氫化而得，在液相色譜分析中具有調(diào)節(jié)流動(dòng)相極性，以達(dá)到改善峰的分離度和峰型的目的；四氫呋喃易被氧化，且紫外吸收很強(qiáng)，使用純度低的試劑的會(huì)影響藥品成分的分離檢測(cè)。四氫呋喃中影響純度的主要雜質(zhì)有兩類：一是其自身的氧化產(chǎn)物，多以γ-丁內(nèi)酯為主，同時(shí)含有少量的2-羥基四氫呋喃、4-羥基丁醛、4-羥基丁酸、丁二酸等；二是為防止其被氧化而加入的各種抗氧劑?？梢酝ㄟ^對(duì)四氫呋喃過氧化物和抗氧劑檢測(cè)方法的研究，建立適合藥品檢測(cè)用途的試劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將四氫呋喃根據(jù)用途進(jìn)行分類分級(jí)，可分為無過氧化物、無穩(wěn)定劑、液相色譜級(jí)、氣相色譜級(jí)、光譜級(jí)和普通四氫呋喃，便于藥品分析檢測(cè)中使用。也可以將試藥按含量進(jìn)行分級(jí)，如二甲基亞砜，分為兩級(jí)，主成分含量分別不得少于99.7%和99.9%。對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)，應(yīng)規(guī)定限度，如光譜用乙腈，需檢查光譜純度，即規(guī)定在250～280nm波長(zhǎng)項(xiàng)下的吸光度不得過0.01。
4.5 引入關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的測(cè)定方法
試藥關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的測(cè)定方法，可以采用多種形式。對(duì)于與藥品檢測(cè)方法一致的檢查項(xiàng)目，如水分、干燥失重、紅外鑒別等，可使用藥品檢查對(duì)應(yīng)的藥典通則方法；對(duì)于其他具有共性的檢查項(xiàng)目，如試藥的氯化物、重金屬、硝酸鹽、硫酸鹽檢查等，可以參照USP，制定試藥的一般檢查法，列入通則的通用要求中；對(duì)于試藥的個(gè)性化檢查項(xiàng)目，如含量測(cè)定、特定雜質(zhì)檢查、理化鑒別等，可以在試藥品種項(xiàng)下單獨(dú)列出檢測(cè)方法。在試藥通則中引入關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的測(cè)定方法，既可以為試藥進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室的驗(yàn)收提供方法，也可以對(duì)外部供應(yīng)商評(píng)價(jià)提供技術(shù)依據(jù)，同時(shí)還能指導(dǎo)試藥的存儲(chǔ)，如根據(jù)靈敏度試驗(yàn)的結(jié)果制定合理的指示液有效期。
4.6 考慮增加試藥品種的相應(yīng)標(biāo)識(shí)
USP與BP/EP標(biāo)注了試藥的CAS號(hào)，BP/EP還對(duì)部分試藥標(biāo)注一個(gè)7位數(shù)字代碼，《中國(guó)藥典》也可以借鑒這種標(biāo)識(shí)方式，這可以既有效避免試藥異名同物(如《中國(guó)藥典》中的茜素紅與茜素磺酸鈉)，也方便標(biāo)準(zhǔn)化管理中的識(shí)別，如試藥的庫(kù)存管理等。
國(guó)外藥典的試藥或試液出現(xiàn)在藥品各論標(biāo)準(zhǔn)正文時(shí)會(huì)有相應(yīng)的標(biāo)識(shí)，如使用斜體，或用字母“R”或“TS”標(biāo)識(shí)，提示其為專有名詞，使用者可在通則中找到對(duì)應(yīng)?！吨袊?guó)藥典》正文有些試液并非專有名詞，僅為“溶液”，如濃氨試液，其在通則無“濃氨試液”相對(duì)應(yīng)。可以參考國(guó)外藥典，建立適合《中國(guó)藥典》的標(biāo)識(shí)方式，讓試藥通則的使用更為高效和便利。
5 討論
試藥作為影響藥品檢測(cè)質(zhì)量的一個(gè)重要因素，一直備受藥品生產(chǎn)、檢測(cè)單位的關(guān)注。由于現(xiàn)有試藥均來自化學(xué)試劑，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般采用全國(guó)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)(SAC/TC63)歸口管理的GB體系，很多情況下不能滿足藥品檢測(cè)的需求，導(dǎo)致藥品檢測(cè)單位選擇進(jìn)口試劑，建議《中國(guó)藥典》試藥通則的管理部門與國(guó)內(nèi)的試劑生產(chǎn)企業(yè)的歸口管理部門建立一種長(zhǎng)效的溝通、協(xié)調(diào)機(jī)制，及時(shí)溝通、對(duì)接使用單位和生產(chǎn)單位的需求，既保證了試藥的國(guó)產(chǎn)化供應(yīng)，又提高了國(guó)內(nèi)試劑行業(yè)的質(zhì)量水平，促進(jìn)檢測(cè)行業(yè)和試劑行業(yè)的良性發(fā)展；同時(shí)為探索研究有生產(chǎn)企業(yè)加入的合作研究機(jī)制，提供解決當(dāng)前問題的可持續(xù)的有效途徑。
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來源：Internet
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