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真空冷凍干燥技術(shù)是一種將真空 、冷凍和干燥相結(jié)合的綜合性技術(shù)，現(xiàn)已被廣泛地應(yīng)用于食品、藥品、生物制品等多個(gè)領(lǐng)域的生產(chǎn)中。將需干燥含水藥物冷凍成固態(tài)，在低溫真空條件下使溶媒升華而達(dá)到干燥目的。與其他干燥方法相比具有熱穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，特別適用于熱敏藥物。可避免藥品受熱分解變質(zhì)，外觀形象好，復(fù)溶性好，污染機(jī)會(huì)少 。

 

好的凍干工藝應(yīng)是為產(chǎn)品量身定做的，具有凍干時(shí)間短、能耗低的特征，保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。凍干過(guò)程可分為：樣品準(zhǔn)備、預(yù)凍、一次干燥(升華干燥)和二次干燥(解析干燥 )、密封保存等五個(gè)步驟 ，每個(gè)階段都要嚴(yán)格控制溫度 、冷凍速度和真空度 。在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，常常由于處方或凍干工藝設(shè)計(jì)不合理而出現(xiàn)各種各樣的問(wèn)題，本文簡(jiǎn)單介紹了藥品凍干過(guò)程各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制方 法 ，并對(duì)常見(jiàn) 的一些 問(wèn)題進(jìn)行初步的探討分析 。

 

凍干過(guò)程各環(huán)節(jié)的控制

 

要得到一個(gè)良好的凍干產(chǎn)品，除了要選擇性能優(yōu)良的凍干機(jī)，還需要從處方設(shè)計(jì)、產(chǎn)品預(yù)凍、升華干燥及解析干燥等環(huán)節(jié)進(jìn)行考慮 。

 

1處方設(shè)計(jì)

 

要保證凍干效果，處方是首先需要解決的問(wèn)題，處方是進(jìn)行凍干工藝研究的基礎(chǔ)。在研究?jī)龈晒に囍?前，必須對(duì)原料 、輔料等做充分的研究，如盡量選擇共熔 點(diǎn)較高的凍干保護(hù)劑 以利于升華階段的順利進(jìn)行、縮短凍干時(shí)問(wèn)，選擇合適 的抗氧化劑、酸堿調(diào)節(jié)劑以保證制 品的穩(wěn)定性等。

另 外 ，處方中的固體物質(zhì)總量通常為 2% 一30% (質(zhì)量百分比)。當(dāng)處方中固體物質(zhì)少于2%時(shí)，凍干產(chǎn)品在干燥過(guò)程中可能破裂 ，甚至可能脫離容器。當(dāng)處方中的 固態(tài)物質(zhì)含量超過(guò)30%時(shí)，凍干產(chǎn)品的濃度較高，可能會(huì)阻礙干燥過(guò)程 中水蒸氣的流動(dòng) ，從而導(dǎo)致凍干時(shí)間的延長(zhǎng)或最終產(chǎn)品水分偏高 。

 

2產(chǎn)品預(yù)凍

 

產(chǎn)品在進(jìn)行冷凍干燥時(shí)，需要裝入適宜的容器，然后進(jìn)行預(yù)先凍結(jié)，才能進(jìn)行升華干燥，預(yù)凍過(guò)程不僅是為了保護(hù)物質(zhì)的主要性能不變；而且要獲得凍干后產(chǎn)品有合理的結(jié)構(gòu)以利于水分的升華。預(yù)凍是凍干過(guò)程 中非常重 要的一個(gè)環(huán)節(jié)，因此在預(yù)凍之前應(yīng)該確定三個(gè)因素 :預(yù)凍的最低溫度 、預(yù)凍的速度和預(yù)凍的時(shí) 間。

 

預(yù)凍的最低溫度 

 

在預(yù)凍之前，制品的共晶點(diǎn)或最 低共熔點(diǎn)是首先必須要知道的一個(gè)重要的溫度 參數(shù) 。制品在降溫過(guò)程中，溶液開(kāi)始析出晶體的溫度為冰點(diǎn)；繼續(xù)降溫，當(dāng)降到一定溫度時(shí) ，溶質(zhì) 和溶媒共同全部結(jié)晶，這個(gè)溫度為共晶點(diǎn)(凝固點(diǎn) )；溶液在冰點(diǎn)和共晶點(diǎn)這段溫度范圍內(nèi)凝 固。因?yàn)槟厅c(diǎn)就是融化的開(kāi)始點(diǎn)，所以共晶點(diǎn)又叫做最低共熔點(diǎn)。而實(shí)際上，最低共熔點(diǎn)通常要比共晶點(diǎn)稍高，這是因?yàn)楣簿c(diǎn)是在預(yù)凍階段測(cè)定的 ，預(yù)凍通常在常壓狀態(tài)下 ; 而最低共熔點(diǎn)是針對(duì)一次干燥階段而言的，這個(gè)階段處于壓力較小的真空狀態(tài) ，對(duì)于水來(lái)說(shuō) ，壓力 降低熔點(diǎn)是上升的 ，所 以說(shuō)最低共熔點(diǎn)通常要比共晶點(diǎn)高。因此，升華階段制品溫度可以接近甚至超過(guò)共晶點(diǎn)溫度，不高于最低共熔點(diǎn)即可，這在一定程度上可以適當(dāng)縮短一次干燥的時(shí)間。

 

共晶點(diǎn)的測(cè)定有電阻測(cè)定法、熱差分析測(cè)定法、凍干顯微鏡直接觀察、數(shù)字公式計(jì)算測(cè)定。標(biāo)準(zhǔn)的共熔點(diǎn)測(cè)量法是將一對(duì)白金電極浸入液體產(chǎn)品之中，并在產(chǎn) 品中插一溫度計(jì)，把它們冷卻到-40°C以下的低溫，然后將凍結(jié)產(chǎn)品慢慢升溫。用惠斯頓電橋來(lái)測(cè)量其電阻，當(dāng)發(fā)生電阻突然降低時(shí) ，這時(shí)的溫度即為產(chǎn)品的共晶點(diǎn)。電橋要用交流電供電， 因?yàn)橹绷麟姇?huì)發(fā)生電解作用，整個(gè)過(guò)程由儀表記錄。此外， 還可以在預(yù)凍階段通過(guò)視窗來(lái)觀察制品性狀的變化來(lái)獲得共晶點(diǎn) 。當(dāng)制品開(kāi)始結(jié)冰的時(shí)候 ，浸入制品中的電熱偶所探測(cè)到的溫度會(huì) 突然 回升 ，這是因?yàn)榻Y(jié)冰過(guò)程的放熱現(xiàn)象所造成的 。這時(shí)候所記錄的溫度就大致接 近于共晶點(diǎn)溫度。 

 

預(yù)凍的速度

 

預(yù)凍速度的快慢可直接影響隨后的升華干燥過(guò)程。溶液速凍時(shí)(約每分鐘降溫10-15°C)，溶液的過(guò)冷度和過(guò)飽和度大，臨界結(jié)晶的粒度小，成核速度快，易 形成數(shù)量多而體積小的細(xì)晶，細(xì)晶在升華后留下的間隙較 小，使下層升華受阻，干燥速度慢 ，但成品粒子細(xì)膩，外觀均勻，比表面積大，多孔結(jié)構(gòu)好，成品復(fù)溶性好，引濕性相對(duì)較強(qiáng)；相反慢凍時(shí)(約1°C ·min-1)，容易形成體積較大的冰晶 ，冰晶升華后形成的孔隙較大 ，有利于提高干燥速 度 ，但成品的復(fù)溶 性較差 。

慢凍有兩種方式，一種是較長(zhǎng)時(shí)間達(dá)到凍結(jié)溫度，另一種是在共晶點(diǎn)附近(粥狀冰)維持一段時(shí)間，再下降溫度 。

速凍有三種方式，一種是產(chǎn)品進(jìn)凍干機(jī)后，機(jī)器全速制冷。第二種是產(chǎn)品進(jìn)凍干機(jī)后，維持板溫 0°C左右(以制品不結(jié)冰為準(zhǔn))，使制品處于液態(tài)較低的溫度，然后機(jī)器全速制冷。第三種是先制冷板層至 - 30 ~ - 35 °C ，再放入制品，機(jī)器全速制冷。目前多數(shù)產(chǎn)品采用第一種方式。

 

傳統(tǒng)預(yù)凍方式 

 

速凍與慢凍的理論是在制品受熱均勻的前 提下得出來(lái)的，而一般的醫(yī)藥凍干機(jī)所提供的凍干條件卻沒(méi)有這么理想 ，一般只能控制導(dǎo)熱油降溫速度的快慢，而制品是否快凍或慢凍還要取決于擱板至制品問(wèn)傳熱性能及均勻性。因此，可以把預(yù)凍方式大致分為以下幾種 : （1）擱板溫度快速下降，且大大低于制品溫度，制品底部先凍 結(jié)產(chǎn)生結(jié)晶，而上部分液體溫度仍然較高，所以不會(huì)瞬間全部結(jié) 晶 ，結(jié)晶會(huì)緩慢生長(zhǎng) ，這樣就得到了慢凍的效果；（2 ）擱板溫度降得較慢，與制 品溫度相差不大 ，則制品整體均勻降溫， 并形成過(guò)冷，當(dāng)達(dá)到一定過(guò)冷度時(shí)，瞬間全部結(jié)晶，得到了快凍的效果；（3）擱板溫度降得很慢 ，并在低于制品共熔點(diǎn)的適宜溫度保持(或緩慢降溫 ) ，則制品形成較小的過(guò)冷度 ，液體中先出現(xiàn)少量結(jié)晶，繼續(xù)降溫結(jié)晶生長(zhǎng)，得到大結(jié)晶，這即是 真正的慢凍；（4）制品浸入超低溫環(huán)境(如液氮)，整體瞬間結(jié)晶，形成極細(xì)小的晶體(或處于無(wú)定形態(tài))，這即是真正的快凍。 

目前，絕大多數(shù)企業(yè)還是采用瓶?jī)龅膬龈煞椒ǖ模績(jī)?的受熱不均勻現(xiàn)象非 常 明顯 。根據(jù)對(duì)瓶 裝制 品擱板 預(yù)凍 過(guò) 程的研究，樣品初始溫度越高，制品上下部分的溫度梯度越大，冰晶生長(zhǎng)速度越慢。溶液若慢速降溫，則形成冰晶比較 粗大，冰界面由下向上推進(jìn)的速度慢，溶液中溶質(zhì)遷移時(shí)間充足 ，溶液表面凍結(jié)層溶質(zhì)積聚也就多 。因而導(dǎo)致上表層的溶質(zhì)往往較多 ，密度較高 ，而下底層 密度較小，結(jié)構(gòu)疏松 。同時(shí)，在不同的預(yù)凍溫度 下凍結(jié) 的樣 品，干燥 后支 架孔徑有明顯差異 。預(yù)凍溫度愈低，支架孔隙直徑愈小 。這 種分層現(xiàn)象，在骨架差的制品上體現(xiàn)得最為明顯，或者底部萎縮 ，或者中間斷層 ，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼 。 

為了解決瓶?jī)龇謱拥默F(xiàn)象 ，可以將樣品從室溫先冷卻至樣品的初始凍結(jié)溫度附近，停止降溫過(guò)程，使樣品內(nèi)部溫度 達(dá)到平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度;然后再迅速降溫 ，由于此時(shí)樣品整體溫度離結(jié)晶溫度較近，且樣品在凍結(jié)過(guò)程中，樣品 溫度下降較慢，故樣品在凍結(jié)過(guò)程中溫度梯度相對(duì)較小，冰 晶生長(zhǎng)速度必然相對(duì)較快。這樣便提高了預(yù)凍速率，解決了溶質(zhì)聚集在上層的問(wèn)題。

 

其他預(yù)凍方式 

 

除了慢凍和速凍 ，還有一種預(yù)凍方式叫反復(fù)凍結(jié)法。反復(fù)凍結(jié)法是指以一定的升溫速率把已凍結(jié)的制品從冷卻終溫加熱到低于其共熔點(diǎn)的某一特定溫度，并保持一段時(shí)間，然后再以一定的降溫速率把制品冷卻到冷卻終溫的過(guò)程。反復(fù)凍結(jié)能夠改變冰晶形態(tài)和大小分布、強(qiáng)化結(jié)晶、提高非晶相凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度， 這些改變對(duì)后繼的干燥過(guò)程和凍干藥品品質(zhì)有著重大的影響 。能夠改善制品質(zhì)量，而且它能夠縮短凍干時(shí)間。適合反復(fù)凍結(jié)的產(chǎn)品的特點(diǎn)：（1）共晶點(diǎn)很低(-20~-30°C)；（2）粘度很大 ，濃度又高；（3）有時(shí)即使在-30 °C 以下也不能達(dá)到完全凍干或者從外觀看像是凍實(shí)了，但在升華過(guò)程中往往軟化，產(chǎn)生氣泡，在制品表面形成粘稠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影像制品正常升華干燥的進(jìn)行。

 

預(yù)凍的時(shí)間 

 

預(yù)凍的時(shí)間需根據(jù)機(jī)器的情況來(lái)決定 ，要保證抽真空之前所有產(chǎn)品均已凍實(shí) 。不致因抽真空而冒出瓶外，凍干腔體的每一擱板之間，每一擱板的各部分之間溫差越小 ，則預(yù)凍的時(shí)間可以相應(yīng)縮短 ，一般產(chǎn)品的溫度達(dá)到預(yù)凍最低溫度之后1~2h即可開(kāi)始抽真空升華 。 

 

升華干燥

 

將凍結(jié)后 的產(chǎn)品置于密閉的真空容器 中加熱，其冰晶就會(huì)升華成水蒸氣逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。干燥是從外表面起頭逐步向內(nèi)推移 的 ，冰晶升華后殘留的空隙變成升華水蒸氣的逸出通道。已干燥層和凍結(jié)部分的分界面 (實(shí)際上是一薄層)稱(chēng)為升華界面。一般制品干燥過(guò)程中， 升華界面約以1mm·h-1的速度向內(nèi)推進(jìn)。當(dāng)全部冰晶去除時(shí)，升華干燥就完成 了，此時(shí) 可除去90%左右的水分 。制 品中冰的升華是在升華界面進(jìn)行的。升華時(shí)所需要的熱量 是由加熱裝備(通過(guò)擱板)提供 ，從擱板傳來(lái)的熱量由以下幾種途徑傳至產(chǎn)品的升華界面：固體的傳導(dǎo)、輻射、氣體的對(duì)流。 

 

升華過(guò)程中兩個(gè)關(guān)鍵的溫度參數(shù) 

 

制品在升華過(guò)程 中有兩個(gè)關(guān)鍵的溫度參數(shù) :最低共熔點(diǎn)和崩解溫度 。最 低共 熔 點(diǎn)是凍結(jié) 的制 品開(kāi)始熔化 的溫度 ，也是溶質(zhì)和溶媒共同全部結(jié)晶的溫度。崩解溫度是指已干燥的產(chǎn)品當(dāng)溫度達(dá)到某一數(shù)值時(shí)會(huì)失去剛性 ，發(fā)生類(lèi)似崩潰 的現(xiàn)象，失去了疏松多亂的性質(zhì)，使干燥產(chǎn)品有些發(fā)粘，比重增加，顏色加深。干燥產(chǎn)品發(fā)生崩解之后 ，阻礙或影響下層凍結(jié)產(chǎn)品升華的水蒸氣的通過(guò)，于是升華速度減慢，凍結(jié)產(chǎn)品吸收熱量減少，由板層 繼續(xù)供給的熱量就有多余。將 會(huì)造成凍結(jié)產(chǎn)品溫度上升 ，產(chǎn)品發(fā)生熔化發(fā)泡現(xiàn)象 。

崩解溫度與產(chǎn)品的種類(lèi)和性質(zhì)有關(guān) ，因此應(yīng)該合理地選擇產(chǎn)品的保護(hù)劑 ，使崩解溫度盡可能高一些 ，當(dāng)產(chǎn)品的崩解溫度高于共 熔點(diǎn)溫度時(shí)，那 么升華時(shí)僅需 控制產(chǎn)品溫度低于共熔點(diǎn)溫度就行了；當(dāng)產(chǎn)品的崩解溫度低于共熔點(diǎn)溫度 ，那么按照一般的方法控制升華時(shí)就可能發(fā) 生崩 解現(xiàn)象 ，這樣的產(chǎn)品只有在較低的溫度下進(jìn)行升華，因此必須延長(zhǎng)凍干時(shí)間。崩解溫度測(cè)定方法有凍干顯 微鏡法 和介電分析法 (DEA)，通過(guò)顯微冷凍干燥試驗(yàn)可以清楚地觀察到崩解現(xiàn) 象，從而確定崩解溫度。 

 

升華時(shí)的溫度控制  

 

凍干產(chǎn)品的升華階段是最關(guān)鍵、最容易出問(wèn)題的階段，需對(duì)溫度和升溫速度進(jìn)行嚴(yán)格的控制。凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)的溫度；產(chǎn)品干燥部分的溫度要低于其崩解溫度或容許的最高溫度（不燒焦或性變）；此外，升華階段的升溫溫度不能過(guò)快，溫度上升過(guò)快，制品所接受到的來(lái)自擱板的能量超過(guò)其升華所需的能量，多余的能量來(lái)不及傳導(dǎo)至升華界面而使底部融化，從而導(dǎo)致凍干失敗。

 

升華時(shí)的真空度控制 

 

除了溫度，真空度對(duì)升華階段也至關(guān)重要 ，在控制溫度的同時(shí)必須提供較高的真空度才能保證升華階段進(jìn)行。然而，真空度也并不是越高越好 。在升華階 段適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w ，使真空值在一定范圍內(nèi)波動(dòng) (約10~30Pa)。這種辦法使熱 傳遞方式不再是靠熱傳導(dǎo)來(lái)主打，還增強(qiáng)了熱對(duì)流的方式，加快了水分解析的 速度 。

 

升華干燥終點(diǎn)的判斷 

 

升華干燥結(jié)束后，在轉(zhuǎn)入解析干燥之前 ，需對(duì)升華干燥的終點(diǎn)有個(gè) 準(zhǔn)確的判斷。具體方法有：（1）干燥層和凍結(jié)層的交界面到達(dá)瓶底并消失；（2）產(chǎn)品 溫度上升到接近擱板 的溫度 ；（3）干燥箱 的壓力下 降到與水汽凝結(jié)器的壓力接近 ，且兩者之 間的壓力差 維持 不變 ；（4）當(dāng)關(guān)閉干燥箱通往水汽凝結(jié)器之 間的閥門(mén)時(shí) ，箱內(nèi)壓力上升速率與干燥箱的滲漏速率相近；（5）當(dāng)在多歧管上干燥時(shí)，容器表面上的冰或水珠消失，其溫度達(dá)到環(huán)境溫度。一般在此基礎(chǔ)上還要延長(zhǎng) 30min~1h的時(shí)間再轉(zhuǎn)到第二步干燥，以 保證沒(méi)有殘留的冰 。 

 

解析干燥

 

解析干燥也稱(chēng)第二階段干燥，第一階段干燥是將水以冰晶的形式除去的，但對(duì)于吸附水，其吸附能量高，如果不提供足夠的能量，水就不可能從吸附中解析出來(lái)。因此，這一階段產(chǎn)品的溫度應(yīng)足夠地 高 ，只要不超過(guò)允許的最高溫度 ，不燒毀產(chǎn)品和不造成產(chǎn)品過(guò)熱而變性就可。同時(shí)，為了使解吸出來(lái)的水蒸氣有足夠的推動(dòng)力逸出產(chǎn)品，必須使產(chǎn)品內(nèi)外形成較大的蒸汽壓差，因此這一階段箱體內(nèi)要連接高真空。

 

凍干終點(diǎn)

 

凍干終點(diǎn)的判斷是工藝優(yōu)化的重要步驟，準(zhǔn)確判斷凍干的終點(diǎn)，不僅可以節(jié)省能源，更有利于控制產(chǎn)品的最終含水量 ，提高產(chǎn)品質(zhì) 量 ，凍 干終點(diǎn)的判斷主要 有下以幾種方法 。

 

壓力檢測(cè)法 

 

凍干結(jié)束前，關(guān)閉凍干箱與冷凝器之間的真空閥門(mén) ，這時(shí)觀 察在30~ 60s內(nèi)凍干箱內(nèi)壓力的回 升情況(箱體沒(méi)有泄漏 )，如果凍干箱內(nèi)的壓力沒(méi)有明顯的升高，則可以結(jié)束凍干，一般關(guān)閉1min壓力上 升小于1pa ，殘余水 分約在 0.5% ~2%之間。此 法適用于小凍干箱的大量樣品凍干時(shí)，常用于小型實(shí)驗(yàn)室類(lèi)凍干機(jī) 。

 

溫度檢測(cè)法 

 

凍干過(guò)程是一個(gè)升華的過(guò)程，而升華是要吸收能量的，在凍干的第二階段為了加快結(jié)合水的升華，通常會(huì)提高擱板的溫度 (常 用 20-40 °C )，當(dāng)升華結(jié)束時(shí)，樣品不再吸收能量，此時(shí)樣品的溫度會(huì)慢慢接近擱板溫度 ，最后趨于一致 。故在配置有樣品溫度檢測(cè)探頭的凍干機(jī)可通過(guò)檢測(cè)溫 度來(lái) 判斷，而配置有凍干曲線軟件 的凍干機(jī)更可從電腦上直接觀察。

 

稱(chēng)重法

 

有些凍干機(jī)配置比較高，可以采用稱(chēng)重系統(tǒng)來(lái)檢測(cè)。稱(chēng)重系統(tǒng)可 以直接連續(xù)測(cè)定 樣品在凍干過(guò)程中的重量變化 ，以此直接掌握凍干各過(guò)程的水分升華情況，精確確定凍干終點(diǎn)，非常適合制藥行業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量控制。常用于中試及工業(yè)生產(chǎn)型凍干機(jī)。 

 

卡爾費(fèi)休檢測(cè)法 

 

有些凍干機(jī)可以在線不停機(jī)的情況下取樣，這樣可以通過(guò)卡爾費(fèi)休檢測(cè)儀來(lái)檢測(cè)水分，此法檢測(cè)精度高，可以精確控制水分的含水量，檢測(cè)速度快;缺點(diǎn)是操作復(fù)雜，要求設(shè)備配置較高，常用于中試及工業(yè)生產(chǎn)型凍干機(jī) 。