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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-06-06 12:56
醫(yī)療實踐不僅需要擁有科學的量化研究, 同時需要具有人文理念的質(zhì)性研究; 不僅要能夠處理數(shù)據(jù)為主的自然科學問題, 也要能分析主觀信息為主的人文科學問題。而在以證據(jù)為基礎的醫(yī)學時代，治療手段的獲益- 風險評估格外重視證據(jù)的客觀性，忽略患者一些主觀性的證據(jù)，但在臨床需求未被滿足的情況下，需要患者聲音。本文通過分析患者聲音的內(nèi)涵，結(jié)合我國臨床藥物開發(fā)現(xiàn)狀和FDA 目前的相關實踐，以及如何科學收集患者觀點，對我國以患者為中心的藥物開發(fā)提出展望。
藥物開發(fā)；患者聲音；臨床價值；獲益- 風險評估
患者是疾病治療的主體，但對于治療結(jié)局的評估，是由臨床醫(yī)生決定，而非患者自己。一種藥物，如果在延長患者生存時間的同時，降低了患者的生活質(zhì)量，這個藥物是否比其他藥物更具有臨床價值？藥物的臨床價值應該是臨床醫(yī)生判斷還是患者判斷？在腫瘤藥物開發(fā)過程中，客觀緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標，總生存期（OS）是迄今為止評價抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗終點，通常是首選終點[1]。然而，在癌癥治療過程中，疲憊和疼痛是患者的普遍癥狀[2]，如果一種藥物在不延長生存期的情況下，能夠緩解疾病和治療帶來的疲憊和疼痛，提高患者生活質(zhì)量，那么對于患者來說也是具有價值的。
在醫(yī)學實踐中，經(jīng)典的希波克拉底誓言中提及為病人謀幸福是其唯一目的[3]，幸福是一個多維的概念，幸福除了患者的生理因素，還有患者的主觀感受。當前的醫(yī)學治療是將患者的健康轉(zhuǎn)化成一系列客觀的測量值，這樣的醫(yī)學實踐會有一定的局限性：治療過程中，患者健康由一系列客觀的數(shù)字定義，而忽略患者在治病過程中的主觀感受[4]。如圖1 患者與醫(yī)生對健康認識的差異所示，臨床醫(yī)生視角下的健康是正常的生理生化指標，但當患者的生活質(zhì)量沒有明顯的提升時，其臨床需求即未被滿足。因此，在醫(yī)學實踐過程中除關注客觀指標的變化外，還需要關注患者聲音，從患者聲音中提取有價值的信息，為藥品開發(fā)和監(jiān)管決策提供依據(jù)，更好地體現(xiàn)藥物的臨床價值。
如圖2 所示，在藥品獲益- 風險評估矩陣中，存在著A（高獲益- 低風險）、B（低獲益- 低風險）、C（高獲益- 高風險）和D（低獲益- 高風險）四種情況，最理想的情況是A。當出現(xiàn)B 和C 兩種情況時，很難進行獲益與風險評估，這時就需要患者發(fā)聲，了解患者對風險的承受程度，進行權(quán)衡取舍。從患者角度出發(fā)，可以了解真實的臨床需求，確定患者對于不良反應的忍受程度，為治療手段提供評估獲益與風險的信息，確定其臨床價值。
2016 年9 月，一種治療迪謝內(nèi)肌營養(yǎng)不良癥的藥物成為FDA 歷史上最具爭議的批準藥物之一[5]。該藥最初由于臨床獲益不充分而未得到批準，但這一結(jié)論遭到患者群體的強烈反對，他們認為臨床試驗數(shù)據(jù)不能有效傳達患者所體驗的益處，并且該藥在合理的程度上可能預測獲益，最終該藥獲得批準。FDA 將于2021 年對該療法進行重新審查。當患有威脅生命的疾病而無有效的治療方法時，患者已經(jīng)明確表示，他們愿意在具有不確定性的情況下盡早獲得治療。當患者實際上沒有其他治療選擇時，較大的不確定性是可以接受的。
在患者聲音中包含了三個不同層次的信息：疾病癥狀的負擔、患者治療的負擔，以及患者對于臨床評價指標的理解。
2.1 疾病癥狀對患者的負擔
在臨床中，疾病癥狀幾乎完全基于臨床醫(yī)生對患者癥狀的印象，而不是基于患者本人的第一手報道。臨床醫(yī)護人員獲取、解釋和報告患者癥狀，過程繁瑣并且容易受到轉(zhuǎn)錄錯誤和遺漏的影響。有研究表明患者自我報告比臨床醫(yī)生的報告對患者功能狀態(tài)的潛在變化更敏感，并且在治療過程中能夠更早地發(fā)現(xiàn)癥狀[6]。研究人員通過審查書面病例而提取的癥狀很難代表患者真實的癥狀。比如銀屑病，對其嚴重程度的評估是通過病變部分覆蓋全身面積的比例來衡量的[7]，但患者認為斑塊的覆蓋位置可能比覆蓋程度更重要。在公眾場合，裸露位置會影響患者的形象。因此，對于患者而言，目睹其可見皮膚區(qū)域的改善可能比病變部分占比的改變更為重要[8]。
2.2 患者對于臨床評價指標的理解
在藥物開發(fā)過程中，評估藥物臨床標準的指標大多由研究者制定，缺少患者見解。一項關于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的研究發(fā)現(xiàn)，除了呼吸困難和病情加重以外，咳嗽和黏痰的產(chǎn)生，對患者來說也是十分重要的癥狀[9]?？人园Y狀和過多的黏痰是患者面臨的特殊問題，癥狀在夜間很明顯，平躺的時候，黏痰會積聚引起窒息感，并伴有咳嗽，導致睡眠障礙。傳統(tǒng)上，三期臨床評價COPD 藥物安全性和有效性的臨床終點主要是第1 秒用力呼氣量（FEV1）基線的變化，F(xiàn)EV1是判斷COPD 患者呼吸困難的指標。中度COPD 患者與重度COPD 患者相比，更有可能影響其生活的是咳嗽和黏痰等癥狀。開發(fā)能夠解決咳嗽和黏痰等癥狀的療法，以補充支氣管擴張藥和皮質(zhì)類固醇的使用，這對于有這些癥狀的患者亞組來說十分重要。嚴格收集患者的意見，可以指導COPD 臨床研究的設計，改進臨床試驗方法，使臨床評價指標更能體現(xiàn)臨床價值，為患者群體帶來更好的治療效果。
2.3 治療對于患者的負擔
許多慢性疾病的治療需要患者投入大量的時間和精力，對患者造成負擔。這種負擔通常是由復雜的治療方案導致的，其中包括與醫(yī)護人員溝通、接受檢查、進行治療，以及改變飲食和鍛煉習慣。在一些疾病無法治愈的情況下，增加患者治療負擔會導致患者對治療方案不滿意，降低藥物的依從性[10]，最終導致治療失敗。因此，減輕患者的治療負擔可以改善依從性，增加患者對于治療方案的滿意度，進而對疾病治療起到積極作用。有研究表明，COPD 患者擔心服用多種藥物時會發(fā)生相互作用，并且對使用霧化器耗時長感到惱火[11]。25% 的患者表示盡管感覺藥物無效，但仍要服藥，這會對治療產(chǎn)生負面影響，此時減少藥物使用也是有價值的。
2.4 總結(jié)與思考
患者對自身疾病有著獨特的見解，但在真實的臨床試驗中，研究者不一定從患者的角度出發(fā)，更多的是從病情的角度出發(fā)。研究者對病情的判斷主要是參照各項檢查化驗結(jié)果，結(jié)合通過口頭詢問患者得到的一些主要癥狀的改善情況，最后應用好轉(zhuǎn)、治愈、惡化等定性指標表達病人的健康狀況?；颊呗曇粼谶@一過程中的缺失，使得患者真實需求不能得到了解，開發(fā)出的藥物也不能充分滿足患者需求。同時，嚴格的納排標準使受試者過于理想，無法體現(xiàn)藥物在真實世界的療效。因此，藥物開發(fā)需要收集患者聲音，充分了解患者需求，加強對患者疾病歷程的理解，根據(jù)患者聲音中的需求改進未來臨床試驗的方法，做到以患者為中心，為醫(yī)生和患者提供最佳治療方法。
美國FDA 充分認識到患者參與藥物開發(fā)的重要意義，于2012 年根據(jù)《處方藥使用者付費法案》（PDUFA）的第五次授權(quán)，發(fā)起了以患者為中心的藥物開發(fā)（patient-focused drug development，PFDD） 計劃。在2016 年頒布的《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act）支持下，PFDD 成為FDA 的一項優(yōu)先事項。了解FDA 當前的做法可以為我國收集患者聲音、促進PFDD 實踐提供借鑒。
3.1 患者觀點數(shù)據(jù)來源
根據(jù)《21 世紀治愈法案》第3001條，在2017 年6 月之后提交的新藥申請中，需要包含用于審評的患者體驗數(shù)據(jù)（Patient Experience Data，PED） 及相關信息，且FDA 需公開該信息。PED是指由患者、患者的家庭成員及護理人員、患者權(quán)益組織、疾病研究機構(gòu)、研究人員以及藥品生產(chǎn)企業(yè)收集的有關患者疾病或狀況的經(jīng)驗信息，包括疾病或相關治療對患者生活的影響，以及患者對治療的偏好[12]。2018 年，F(xiàn)DA 批準的59 種新分子實體（NME）中，有48 種NME的審評報告中包含一份說明是否在審評過程中使用了PED 信息的表格。表格顯示，在這48 種獲批的產(chǎn)品中，有34 種（70.8％）在審評過程中使用了PED?；颊邎蟾娼Y(jié)局（PRO）是PED 的最重要來源，在48 種獲批產(chǎn)品中，有29 種（60.4％）在審評過程中應用了PRO[13]。根據(jù)FDA 的釋義，PRO 是任何直接來自于患者對自身健康狀況的報告，其中不包括臨床醫(yī)生或其他任何人對患者反應的解釋[14]。當兩種治療效果僅有細微差別時，PED 數(shù)據(jù)可以提供有價值的參考。目前FDA 已經(jīng)將PRO 測量的內(nèi)容納入藥品、生物制品和醫(yī)療器械的審批流程中[15]。FDA 提出PED 可以在各種環(huán)境中收集，包括臨床試驗、觀察性研究、顧問委員會、會議( 如PFDD 會議) 和其他環(huán)境( 如社交媒體)，保證PED 來源的多樣性。
3.2 患者參與的方法
PFDD 會議是以患者為中心藥物開發(fā)的重要組成部分，主要目的是促進患者參與藥物開發(fā)，了解患者真實需求。PFDD 會議分為由FDA 主導和由外部主導兩種類型。
2012~2017 年，F(xiàn)DA 舉行了24 次針對特定疾病的PFDD 會議[16]，會議為FDA、患者團體、研究人員、藥物開發(fā)商、醫(yī)療專業(yè)人員等主要利益相關方提供了聆聽患者聲音的機會。會議流程如圖3 所示，在會前，F(xiàn)DA 會議計劃委員會仔細起草投票問題；再由3~5 名患者、護理人員和患者代表組成小組進行討論，分享患病的經(jīng)歷；然后進行半結(jié)構(gòu)化大型討論，與更多利益相關者交流；通過小組評論，對之前的討論進行總結(jié)，最后提交評論意見；同時會議結(jié)束后60 天內(nèi)，患者以及利益相關者可以通過網(wǎng)站向FDA 提交相關意見。
患者團體被認為是收集病人觀點的有用資源，F(xiàn)DA 鼓勵患者團體舉行外部主導的PFDD 會議[17]，并邀請罕見病患者組織制定行業(yè)建議草案?；颊邎F體具有獨特的視角，了解患者疾病，還擁有大量潛在參與者，這些優(yōu)勢使患者群體能夠承擔起重要的責任。為了進一步擴大患者參與人群，F(xiàn)DA 歡迎患者團體使用FDA 主導的PFDD 會議建立的流程作為模型，組織以患者為中心的合作，在更多的疾病領域鼓勵患者發(fā)聲，收集患者信息。
在藥品研發(fā)階段，患者聲音可以為監(jiān)管方提供決策信息。藥物開發(fā)和監(jiān)管決策需要進行獲益- 風險評估。在平衡藥物的獲益和風險時，需要對不確定性的最大可接受程度作出判斷，以實現(xiàn)預期的健康獲益。傳統(tǒng)上，這些決策依賴于專家的臨床意見，但是，患者在利弊權(quán)衡方面的偏好可能不同于臨床醫(yī)生，因此在獲益-風險評估中需要考慮患者的觀點。FDA在《處方藥使用者付費法案》第六次重新授權(quán)后對獲益- 風險評估作出改變[18]，以增加清晰度、透明度和一致性。隨著《21 世紀治愈法案》的通過，F(xiàn)DA 必須考慮將PED 和相關信息納入結(jié)構(gòu)化的利益- 風險評估框架中，為監(jiān)管決策提供依據(jù)。FDA 開發(fā)了結(jié)構(gòu)化獲益- 風險框架，更加系統(tǒng)地評估藥品的獲益和風險[19]?；颊咴讷@益- 風險評估中同樣有著十分重要的作用，如圖4 所示，審評員可以通過患者聲音了解哪些重要因素會對患者生理功能和生活質(zhì)量產(chǎn)品影響；同時，患者聲音在當前治療方案選擇中可以為獲益-風險評估提供相關治療背景，比如目前的治療在多大程度上滿足了患者群體的醫(yī)療需求。PRO 及患者對治療的偏好在獲益方面能為臨床終點提供信息；在風險方面，可以了解患者對風險的最大接受程度。風險是可接受的，但不可控的風險是不可接受的，從病人角度理解和管理風險是很有必要的。比如，那他珠單抗最初于2004年被批準用于多發(fā)性硬化癥，因該藥存在導致進行性多灶性白質(zhì)腦病的風險，藥企自愿退市，但患者仍然堅信該藥物的獲益大于風險，最終FDA 決定該藥可重新上市，并制定了風險最小化計劃，為患者和臨床醫(yī)生提供更好的風險分析背景[20]。
高質(zhì)量的PED 對于基于證據(jù)的決策至關重要。為保證PED 的可靠性與有效性，應參照GCP 部分原則對收集過程進行標準化規(guī)定。
收集PED 前應認真設計研究方案。研究方案應包含指導PED 收集的基本要素，包括研究目的、結(jié)果選擇的理由和收集方法。臨床研究前，需要給受試者提供知情同意書，在收集PED 前，也應該提供知情同意書，列明收集PED 的目的、所需時間和實施時間等。收集PED 的研究方案確定后，未經(jīng)方案制定者的授權(quán)就無法修改[20]。
在數(shù)據(jù)管理方面，數(shù)據(jù)缺失是將數(shù)據(jù)調(diào)查整合到臨床研究中的最大障礙[21]，為此可以設置PED 核查員。PED 存儲以及訪問權(quán)限，可以根據(jù)GCP 存儲和維護原始文檔和數(shù)據(jù)的要求，將研究調(diào)查和任何紙質(zhì)數(shù)據(jù)保存在雙鎖或安全的空間中，并將研究ID 密鑰與研究數(shù)據(jù)以及任何標識信息分開存儲以確保機密性。電子存儲的數(shù)據(jù)應保存在受防火墻保護、受密碼保護的服務器中。包含研究數(shù)據(jù)和記錄的研究原始文檔和電子數(shù)據(jù)庫應予以保留。
為確保成功收集PED，應對研究人員進行相關培訓，包括數(shù)據(jù)收集的目的和價值，以及如何避免偏見。
對患者進行相關教育也十分關鍵[22]。除了向患者詳細說明數(shù)據(jù)收集的具體步驟外，患者教育還應強調(diào)加強PRO 研究的目的和價值、誠實回應的重要性、管理模式，以及完成調(diào)查的重要性。
當研究完成時，研究人員應當審查文檔以確保數(shù)據(jù)的完整性，并立即解決不一致的地方。
5.1 加強患者對藥物研發(fā)的認識
盡管PFDD 預計可以為患者提供更好的治療方案，但患者對藥物開發(fā)認識不足可能是患者參與的重要障礙。為了使患者對藥物研發(fā)和生命周期管理作出積極貢獻，需要幫助他們了解藥物研發(fā)涉及的過程。同時，利益相關方也應該認識到患者在藥物開發(fā)過程中的價值。
5.2 制定相關法律法規(guī)
FDA 的PFDD 概念最初是在《FDA 安全及創(chuàng)新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act）和《處方藥使用者付費法案》第五次重新授權(quán)中提及，之后又得到了《21 世紀治愈法案》和《處方藥使用者付費法案》第六次重新授權(quán)的進一步支持[23]。目前我國還沒有制定關于將患者視角引入醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)的法律法規(guī)。沒有法律的界定，就很難在監(jiān)管決策中實施。為了突出患者在藥品開發(fā)和療效評價中的重要性，應該在立法上提供依據(jù)。
5.3 加強真實世界研究
真實世界研究代表了藥物開發(fā)研究的一種新方向，真實世界研究是指在真實醫(yī)療過程中，根據(jù)患者的實際病情和意愿非隨機選擇治療措施，對藥物開展長期評價[24]。以患者為中心的真實世界數(shù)據(jù)可以助力藥物開發(fā)，進一步滿足患者需求，提高藥物治療的依從性。臨床試驗研究結(jié)論不能充分代表目標人群，而真實世界研究可以納入復雜情況的患者，充分考慮患者需求，更具有臨床實用性。2020 年1 月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》，標志著將患者的治療感受、生活質(zhì)量、經(jīng)濟負擔等角度收集的真實世界數(shù)據(jù)用于藥物評估和開發(fā)將成為可能，也使得以患者為中心的藥物開發(fā)成為可能。但真實世界證據(jù)最大的問題就是新數(shù)據(jù)來源所帶來的技術(shù)和方法學挑戰(zhàn)，真實世界研究中數(shù)據(jù)處理和實驗設計會帶來許多新的難題，如偏倚較大、成本較高（如開發(fā)數(shù)據(jù)庫等帶來的成本）等問題[25]。高質(zhì)量的數(shù)據(jù)在當前的真實世界研究中仍是一個需要加強研究的問題。
5.4 加強患者在藥物研發(fā)過程中的參與程度
PFDD 正在發(fā)展成為藥物研發(fā)過程中必不可少的部分[26]，因此，需要在藥品研發(fā)過程中加強患者的參與程度，由相關部門牽頭，制定系統(tǒng)地收集患者觀點的方法和制度，在開始關鍵的臨床試驗之前，讓患者能夠早期參與藥物開發(fā)，以確保藥物適合患者的實際需求。
第一作者簡介
張新宇，碩士研究生，中國藥科大學。專業(yè)方向：藥品監(jiān)管科學
通訊作者簡介
楊勁，博士，中國藥科大學，教授。專業(yè)方向：藥物代謝動力學、藥品監(jiān)管科學
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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