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為什么我們?nèi)绱酥匾?a href="http://www.bowken.cn/news/q-%E6%97%A0%E8%8F%8C%E5%B7%A5%E8%89%BA.html">無菌工藝模擬驗證？無菌工藝模擬是我們從事無菌生產(chǎn)所必須要做的也是經(jīng)常要做的一件事，這里談的無菌工藝模擬驗證也就是經(jīng)常說的培養(yǎng)基模擬灌裝驗證，是指在無菌生產(chǎn)工藝驗證中，以培養(yǎng)基替代實際生產(chǎn)介質，模擬實際產(chǎn)品灌裝過程，以檢驗無菌生產(chǎn)線能否達到無菌保證水平。對于一個新建成的無菌生產(chǎn)線只有連續(xù)三次成功地通過培養(yǎng)基灌裝后，才能投入生產(chǎn)使用。

中國GMP附錄《無菌附錄》第四十七條對模擬灌裝所做的要求如下：

1、無菌生產(chǎn)工藝的驗證應包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。

2、應根據(jù)產(chǎn)品的劑型以及培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。

3、應盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。

4、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應連續(xù)進行3次合格的試驗。

5、空氣凈化系統(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。

6、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應按生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。以及發(fā)生污染的結果判定方法。

7、培養(yǎng)基模擬灌裝容器的數(shù)量規(guī)定。

FDA CMP 無菌工藝藥品指南是這樣說的：應當使用微生物培養(yǎng)基替代產(chǎn)品來驗證無菌操作，這種工藝模擬，也稱為培養(yǎng)基模擬分裝。

EU GMP附件1 無菌藥品生產(chǎn)中對于無菌工藝模擬是這樣說的，無菌工藝驗證應包括一個使用營養(yǎng)培養(yǎng)基的工藝模擬試驗。

無菌工藝模擬是工藝驗證的方式之一，確保產(chǎn)品全程無菌保證水平也是該工藝最大的特點，對于無菌生產(chǎn)工藝來說，培養(yǎng)基模擬灌裝驗證僅能證明無菌工藝系統(tǒng)（人機料法測環(huán)）的無菌保證能力在某一個時間點或者培養(yǎng)基模擬灌裝驗證這一個時間段的表現(xiàn)，并不能保證在不同時間段會自始至終保持良好的無菌保證水平。換句話說，培養(yǎng)基模擬灌裝驗證，僅能證明本次驗證階段的無菌保證水平，間接反映了現(xiàn)階段無菌工藝系統(tǒng)的無菌保證能力。

所以說無菌工藝驗證（培養(yǎng)基模擬灌裝驗證）是對整個無菌生產(chǎn)工藝過程中的無菌保證水平的驗證。

 對于無菌生產(chǎn)工藝，我們要盡可能有做到相對無菌，絕對的無菌理論上來說是不可能實現(xiàn)的，也是無法證明的，即使人們將整批模擬產(chǎn)品進行了微生物全檢，也僅能證明我們本次的生產(chǎn)活動是無菌的。即使所有與無菌產(chǎn)品的與無菌控制有關的所有條件（人、機、料、法、環(huán)）人員、廠房設備、器具容器、原輔材料、生產(chǎn)環(huán)境都經(jīng)過了有效的處理和確認（驗證），但是當把這些所有要素（人機料法環(huán)）按照一定的工藝規(guī)程排列組合在一起的時候，仍有可能會出現(xiàn)無菌條件得不到保證甚至產(chǎn)品被污染的可能。

首先，應盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，也就是盡可能按照常規(guī)的生產(chǎn)工藝進行培養(yǎng)基模擬灌裝驗證。模擬的物料包括內(nèi)外包材應與正常的工藝一致，如工藝是用的西林瓶我們就使用西林瓶模擬灌裝，工藝采用的是安瓿瓶工藝模擬也應使用安瓿瓶，其它包材如膠塞、鋁蓋等。人員為固定的操作人員，可以是最多的允許人數(shù)，設備設施、公共系統(tǒng)像空氣凈化系統(tǒng)和水系統(tǒng)都是經(jīng)過確認與驗證的。

其次，應選擇合適的培養(yǎng)基，應能適應廣譜微生物和生長，包括細菌和真菌，同明培養(yǎng)基應具有一定的澄明度和較小的粘度，盡量與生產(chǎn)物料的性質相接近，常用的有TSA胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基，SDA沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基、FLM硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基等。

再有，應包括所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。關注模擬灌裝實驗的代表性，灌裝時間代表性和批量的代表性，操作和人員的代表性還有劑型與包裝容器代表性，最大規(guī)格和最小規(guī)格都應涵蓋。

上述條件都達到了，我們就要進行無菌生產(chǎn)過程和模擬了，工藝模擬的核心就是我們要盡量模擬最差的工藝狀況，如果在最差的條件下，我們的工藝模擬能夠成功，那么其他情況就理論上也能夠符合要求，這其實和清潔驗證的道理是一樣的，我們要用共線產(chǎn)品組內(nèi)我們要選最難清潔的產(chǎn)品來進行清潔驗證，清潔條件選擇最長的連續(xù)生產(chǎn)時間后的清潔、最長的生產(chǎn)后放置時間的清潔、最長的清潔后的相許時間考察。總之一切可能的最差條件都應涉及到。

那么什么是“常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝”中的“最差條件”？分為以下幾個方面：

人員，經(jīng)過良好的培訓和資質確認的高素質的人員，經(jīng)過了無菌操作的培訓，熟知無菌工藝流程和各項操作規(guī)程，能耐受無菌生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)過程時間、生產(chǎn)環(huán)境條件，尤其是夜班、倒班、加班、拖班……等生產(chǎn)過程容易出現(xiàn)的。并增加灌裝人員的數(shù)量超過正常灌裝生產(chǎn)所需的人員數(shù)量，包括人員操作最有可能出現(xiàn)的誤操作的干擾模擬狀況。

生產(chǎn)設備，設備、器具、組件……清潔、消毒、滅菌后在無菌工藝區(qū)域保存時間（最好是使用時間）超出控制要求或者接近控制要求的時限，就是設備的最長放置時限。模擬設備故障、設備維修、部件調(diào)整、拆卸、替換。模擬設備工藝參數(shù)的較苛刻運行條件，低速、高速、包裝容器的極限規(guī)格。物料在設備是的裝載是否最大等。

物料，使用促生長培養(yǎng)基，無菌物料、藥液實際灌裝前在儲罐中保存放置的最長時間，無菌物料需要除菌的時間間隔，無菌過濾到灌封加塞完成所需要的最大可能時間，灌裝后的儲存時間。

方法，嚴格執(zhí)行所有的工藝規(guī)程、檢驗方法、操作規(guī)程，并且選取SOP范圍內(nèi)的苛刻條件，證明“模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝”中的最差條件的無菌保證水平。

 檢測，檢驗檢測條件無須贅述，主要是環(huán)境監(jiān)測結果、無菌檢驗、微生物鑒別結果……

環(huán)，無菌環(huán)境的清潔、消毒、滅菌后的最長放置時間，最好是動態(tài)生產(chǎn)的最長使用時間，環(huán)境保護設施設備的故障、異常操作對環(huán)境的影響，比如開關門等。初效、中效、高效的衰減對于送風量影響的最差條件。最大人員數(shù)量對于環(huán)境的影響。

綜上所述，我們對于新項目建成后、重大偏差變更后、重大維修后、長時間停產(chǎn)后的培養(yǎng)基模擬灌裝驗證或再驗證，與正常連續(xù)生產(chǎn)的每半年周期的再驗證應分開描述。每次模擬都具的一定的針對性，所做的內(nèi)容也會有一定的側重。