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根據(jù)藥物的溶解度和滲透性情況，把藥物劃分成四個象限，即BCS分類系統(tǒng)。根據(jù)藥物所屬象限情況，我們可以制定不同的制劑策略，比如BCS Ⅱ類藥物難溶解易滲透，滲透性已經(jīng)滿足體內(nèi)暴露量的要求，奈何溶解度成為了藥物開發(fā)的攔路虎，絆腳石。當然，可以根據(jù)藥物的溶解度特點，可以制定不同的增溶策略。

一個化合物的溶解，一般由以下三個過程構(gòu)成：（一）藥物加入到溶劑中，根據(jù)化合物的可潤濕性（一般化合物潤濕角小于90°，化合物易于潤濕。），化合物被溶劑所潤濕。（二）潤濕的化合物晶體（化合物多以結(jié)晶結(jié)構(gòu)存在，故而溶解度研究的起點從藥物晶型開始。藥物分子的堆積方式的不同，堆積分子與溶劑間作用力亦不相同，進而造成多晶型藥物溶解度的差異，故而需要在晶型研究中，關(guān)注多晶型藥物對于溶解度的影響。當此種影響對制劑的溶出帶來影響，會進而會影響到藥物的生物利用度以及療效，需要對晶型建立質(zhì)量標準或者嚴格控制制劑中藥物的晶型，保證其穩(wěn)定性。）需要打破藥物分子之間的結(jié)合力，即打破晶體結(jié)構(gòu)，與溶劑分子“水乳交融”。根據(jù)化合物分子的大?。ǚ肿拥拇笮∨c分子量有關(guān)），需要在溶劑中形成一個空腔，化合物分子即溶劑化。分子越大，形成的空腔越大，需要的能量也就越多。（三）脫離“組織”的化合物分子通過一系列的作用力與溶劑發(fā)生作用，這個過程，一般與化合物的LogP有關(guān)，根據(jù)相似相溶原理，親水性越強，化合物越能溶解。一般要求化合物LogP在1～3之間，親水性與疏水性達到平衡，既不很影響溶解，也不造成化合物難以滲透進入血液循環(huán)。經(jīng)歷以上三個過程，化合物達到了溶解狀態(tài)。當然對于平衡溶解度的測定，化合物在溶劑中的溶解與析出是處于動態(tài)平衡。

化合物溶解經(jīng)歷三個過程，且任何一個過程都可能成為整個溶解過程的限速步驟。

晶體藥物溶解的原理

針對化合物難以被潤濕，可以通過加入表面活性劑，表面活性劑具有兩親性結(jié)構(gòu)，疏水段吸附于化合物，親水端朝向溶劑（一般為水性介質(zhì)），改變化合物表面特征，也降低液體表面張力，進而使化合物的潤濕性得到提高。

針對化合物晶格結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)固的特點，即晶格能比較高，需要打破晶格能才能解決其難溶的問題。一般對于晶體藥物，多具有多晶型。研發(fā)過程中，為了保證藥物晶型穩(wěn)定，多選擇優(yōu)勢晶型，即需要所選晶型滿足安全，有效，穩(wěn)定，滿足生產(chǎn)的要求。優(yōu)勢晶型多為該藥物最穩(wěn)定的晶型，即能量較低的晶型，通常也表現(xiàn)出該晶型溶解度較低。當由于其晶格能較強使溶解度問題已經(jīng)成為其發(fā)揮療效的絕對的限速步驟時候，這個時候不妨可以選擇亞穩(wěn)定晶型，甚至非晶體結(jié)構(gòu)（無定型）。當然，當使用這些特殊的晶型結(jié)構(gòu)時候，需要嚴格控制晶型的穩(wěn)定性，因為亞穩(wěn)定性及無定型態(tài)皆易于轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定性。猶如水往低處流，高能態(tài)勢必轉(zhuǎn)化成低能態(tài)。根據(jù)目前上市的藥物品種來看，盡管無定型態(tài)高能且不穩(wěn)定，為了解決藥物難溶性問題，仍舊有許多藥物逆風翻盤。

舉例：無定型固體分散體技術(shù)可以通過打破晶體藥物晶格能的限制，提高難溶性藥物在溶出介質(zhì)的溶出。

伊曲康唑作為三唑類高效廣譜抗真菌藥，由楊森制藥于1992年在美國研制上市。其為白色結(jié)晶粉末，幾乎不溶于水，屬于BCS Ⅱ類藥物。通過熱熔擠出制備固體分散體，與物理混合物（折線1、2、3）相比，固體分散體（折線4、5、6、7）極大的提高了制劑的溶出。

針對藥物親水性差而造成藥物的溶解性問題，不妨可以試試增加藥物與溶劑之間的連接，比如使用脂質(zhì)體，聚合物膠束等新型的藥物遞送系統(tǒng)。聚合物膠束一般為兩親性聚合物，由親水段和疏水段構(gòu)成。聚合物分散在介質(zhì)中，當達到臨界膠束濃度后，為了使整個體系能量達到最小化，疏水段朝內(nèi)聚集在一起，親水端朝外，與水性介質(zhì)通過氫鍵等作用力結(jié)合，這樣就形成了聚合物膠束的核-殼結(jié)構(gòu)。對于難溶性藥物可以裝載在聚合物膠束的疏水段，避免了難溶性藥物在溶劑中的析出。納米級的藥物遞送系統(tǒng)在血液循環(huán)中透過腫瘤血管中的薄弱環(huán)節(jié)進入腫瘤組織。目前，研發(fā)機構(gòu)已經(jīng)報道了更加智能的環(huán)境響應(yīng)性遞送系統(tǒng)，如根據(jù)腫瘤微環(huán)境中pH的差異，溫度的差異，糖代謝的不同等，設(shè)計的環(huán)境響應(yīng)型聚合物膠束。

納米載體的優(yōu)勢：

1. Increase the stability of any volatilepharmaceutical agent, easily and cheaply fabricated in large quantities by amultitude of methods.

2. They offer a significant improvement overtraditional oral and intravenous methods of administration in terms ofefficiency and effectiveness.

3. Deliver a higher concentration of pharmaceuticalagent to a desired location.

4. Choice of polymer and the ability to modify drugrelease from polymeric nanoparticles.

藥物難溶性已經(jīng)成為了藥企新藥研發(fā)過程中，尤為突出且亟待解決的問題。目前企業(yè)中，針對難溶性藥物如何提高其溶解度問題上，多直接采用降低其粒度的手段，把化合物微粉化至微米級，降低了晶體結(jié)構(gòu)的體量，當然這樣可以提高難溶性化合物與溶劑之間的接觸面積，進而提高藥物的溶出速率。在保證微粉化操作不改變化合物晶型的前提下，化合物的溶解度是不變?；衔锓€(wěn)固的晶體結(jié)構(gòu)是否制約了化合物的溶解，微粉化能提高藥物溶出速率至多少，微粉化是否會帶來制劑生產(chǎn)過程中的其他問題，如化合物聚團，難以混和均勻等。

伴隨著技術(shù)的發(fā)展與研發(fā)企業(yè)的資金投入，嘗試使用新的技術(shù)手段以及新的藥物遞送方式，或許可以給藥物難溶性的解決帶來曙光。當然，學習和掌握這樣的技術(shù)，建立相應(yīng)的技術(shù)平臺，是艱難，不僅需要大量資金人力的投入，也需要多年的默默研究。研究不一定有立竿見影的成效，但是一旦掌握這種技術(shù)，其帶來的技術(shù)壁壘將是競爭對手一時難以被攻克。長江后浪推前浪，中國醫(yī)藥江湖瞬息萬變，創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展仍是在這個江湖中搶灘登岸的秘訣。

藥物只有溶解才能被人體所吸收，也只有藥物被吸收以后才能發(fā)揮作用。可見，良好的溶解度是藥物在人體內(nèi)發(fā)揮療效的必須。學習和掌握溶解度溶解的原理，根據(jù)制約化合物溶解的限速步驟，采取相對相應(yīng)的手段，對癥下藥，或許可以“起死回生”。擁抱新的技術(shù)與藥物遞送平臺，即使短時間難見成效，未雨綢繆，失之毫厘，亦差之千里。

參考文獻：

1. A Review on Pharmaceutical Nanotechnology forPoorly Water-Soluble (BCS -II/IV) Compounds.

2.藥物固體分散體技術(shù)回顧與展望

3. 熱熔擠出技術(shù)制備伊曲康唑固體分散體及體外溶出考察