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API的固態(tài)研究應該貫穿整個藥物研發(fā)階段，一方面能夠在藥物研發(fā)早期對于藥物的固體形態(tài)進行優(yōu)勢晶型的選擇從而規(guī)避風險；對于仿制藥企，通過研發(fā)不同的藥物晶型并請求專利保護，能夠繞開原研藥廠的專利屏障，在與原研藥企的競爭中另辟蹊徑，在市場中博取一席之地。

 

晶型篩選方式：實驗VS實驗+預測

 

 

純實驗晶型篩選

 

傳統(tǒng)藥物固態(tài)形式的篩選流程是在設置大量篩選試驗，得到小分子藥物不同的潛在固體形態(tài)以后分別進行物理化學性質(zhì)表征[1]。根據(jù)大量的表征數(shù)據(jù)，包括熔點、吸濕性、溶解度、穩(wěn)定性溶出度、工藝可行性等篩選出優(yōu)勢晶型。再優(yōu)化相關(guān)晶型的單晶培養(yǎng)條件，得到相應晶型的晶體學數(shù)據(jù)從而為申報做準備。從固態(tài)形式的表征到申報，藥物要經(jīng)歷漫長的等待期，來探究藥物的相關(guān)性質(zhì)及優(yōu)勢晶型的單晶培養(yǎng)，這無疑會拖慢整個藥物研發(fā)的進度。

 

實驗+預測的晶型篩選

 

隨著近年來研究的深入，越來越多的案例表明不同的晶體結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出不同的性能。這提示我們或許可以在篩選初期通過晶體結(jié)構(gòu)對相應固體形態(tài)的物理化學性質(zhì)、相對穩(wěn)定性以及工藝可行性作出合理預判，進而加快藥物研發(fā)的速度。例如吲哚美辛的α晶型比γ晶型更易于壓片，這是由于γ晶型的晶體結(jié)構(gòu)包含滑移面，這在一定程度上增強了分子壓縮變形的能力。而α晶型因為更加緊密的分子排列顯示出更優(yōu)的可壓縮性[2]。

 

圖3.吲哚美辛的α及γ晶型的分子排布及壓力測試實驗結(jié)果[2]

 

同時，根據(jù)不同藥物晶型的晶體結(jié)構(gòu)，可以計算出對應晶型的吉布斯自由能，根據(jù)吉布斯自由能推斷晶型的相對穩(wěn)定性，對于優(yōu)勢晶型的選擇也具有指導意義[3]。例如，磺胺噻唑（一種典型的抗菌藥物）存在五種多晶型(FI,FV, FIV, FII和FIII)，根據(jù)各晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)計算出特定條件下吉布斯自由能最低的晶型，從而根據(jù)藥物的應用場景選擇合適的優(yōu)勢晶型。

 

 

（a）

（b）

 

 

（c）

圖4.（a）磺胺噻唑的多晶型的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，（b）磺胺噻唑的多晶型的晶體結(jié)構(gòu)，（c）300K下，磺胺噻唑的多晶型的晶體相對穩(wěn)定性

 

“純實驗”對比“實驗+預測”的晶型篩選

 

由此可見，晶型結(jié)構(gòu)對于挑選優(yōu)勢穩(wěn)定晶型具有無與倫比的優(yōu)勢。傳統(tǒng)固體形態(tài)研究中，獲得晶體結(jié)構(gòu)的時機通常是經(jīng)過了大量的篩選實驗和各個固體形態(tài)的性能表征以后僅對優(yōu)勢晶型進行單晶培養(yǎng)，進而實現(xiàn)晶體的結(jié)構(gòu)解析。而在知識產(chǎn)權(quán)之戰(zhàn)的硝煙愈來愈濃的今天，藥物研發(fā)企業(yè)更加傾向于解析所有固體形態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)更加完美的專利布局。因此，對于藥物研發(fā)團隊來說，調(diào)整晶體結(jié)構(gòu)解析的順序，不僅能夠指導后期篩選和工藝優(yōu)化還能夠在藥物研發(fā)早期實現(xiàn)更加全面的專利布局。

 

MicroED解決“實驗+預測“晶型篩選的關(guān)鍵瓶頸

 

然而，藥物研發(fā)初期很少能夠得到各個固體形態(tài)的完美晶體實現(xiàn)單晶解析。因此業(yè)內(nèi)亟需推進新技術(shù)解決當前單晶培養(yǎng)難的問題進而加速藥物研發(fā)的進程。MicroED技術(shù)能夠越過單晶培養(yǎng)這一過程，直接在藥物研發(fā)初期對粉末晶體進行結(jié)構(gòu)解析，這無疑是廣大藥物研發(fā)企業(yè)的最強助力，具有深遠而廣闊的應用潛能。

 

微晶電子衍射（MicroED，Micro Electron Diffraction）是一種利用冷凍電鏡解析微小晶體結(jié)構(gòu)的技術(shù)，由于電子束與物質(zhì)的作用遠強于X射線，可以解析X射線晶體學難以處理的納米晶體結(jié)構(gòu)。

 

在藥物小分子的固態(tài)研究領(lǐng)域，MicroED作為新工具能夠助力固體形態(tài)篩選。由于測試的高效性和普適性，MicroED能夠在篩選初期就對得到的微小晶體進行結(jié)構(gòu)解析。根據(jù)不同藥物固態(tài)的結(jié)構(gòu)預測其理化性質(zhì)及工藝可行性，實現(xiàn)對優(yōu)勢晶型的初步篩選，同時為藥物申報做好萬全準備。從而加速小分子藥物的固態(tài)研究。

 

結(jié)論

 

因此，我們可以在藥物固態(tài)研發(fā)早期通過MicroED解析出微晶的晶體結(jié)構(gòu)預測不同的藥物固態(tài)形式的物化屬性之間的差異，例如熔點、密度、耐壓性等等。這樣不僅可以節(jié)省培養(yǎng)單晶所消耗的資源還能在穩(wěn)定性、工藝可行性評估工作之前對藥物優(yōu)勢晶型進行初步的篩選。從而避免大量資源的過多投入。

 

延伸閱讀：藥物的固體形態(tài)研究的重要性

 

藥物固態(tài)形式的篩選是通過各種實驗手段獲得藥物可能存在的各類固體型態(tài)，采用多種固態(tài)分析技術(shù)表征各種型態(tài)的物理化學性質(zhì)，采用多學科綜合手段評估優(yōu)勢型態(tài)的生物制藥性能，以篩選出適合生產(chǎn)、生物利用度高、利于制劑的優(yōu)勢藥物晶型。

 

眾所周知，藥物的固體形態(tài)會影響藥物活性分子（ActivePharmaceutical Ingredient，API）的溶解度、溶出速率、熔點、穩(wěn)定性、可壓片性等性能，而這些性能對于藥效和一致性至關(guān)重要。因此，在整個藥物研發(fā)的過程中，都需要對原料藥及制劑中原料藥的固態(tài)形式進行監(jiān)測，以保證各項特性及生物利用度的一致性[4-5]。藥物分子的固態(tài)形式通常包括多晶型、鹽型、共晶以及無定型。

 

對于藥物研發(fā)團隊來說，最幸運的情況莫過于在早期藥代動力學研究中選定的優(yōu)勢晶型在產(chǎn)品上市以后依舊沒有面臨因轉(zhuǎn)晶引起的藥效或者一致性的風險。然而，人們常常認為這種烏托邦式的幻想與現(xiàn)實相去甚遠。事實上，如果在藥物研發(fā)中后期發(fā)現(xiàn)藥物的固體形態(tài)發(fā)生改變往往要進行新的、更加全面的多晶型研究、結(jié)晶工藝的優(yōu)化以及新的制劑開發(fā)。一旦面臨這種情況，藥物或?qū)⒚媾R失去市場的風險。例如治療艾滋病的利托那韋（ritonavir）在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，上市后一年多即發(fā)現(xiàn)該藥物由晶型I轉(zhuǎn)變成了晶型II，晶型II的溶解度較晶型I更低，從而使得藥物的有效劑量降低，最終藥物被迫從市場退出[4]。

 

另一方面，對于原研藥企，通過申請藥物晶型專利能夠獲得技術(shù)保護，在延長基礎專利保護期的同時可形成對仿制藥企業(yè)的專利障礙。例如葛蘭素公司的抗?jié)兯幬锢啄崽娑。▃antac），晶型I專利到期后又發(fā)現(xiàn)了目前作為藥物使用的晶型II，通過申請新的專利將其保護延長[6]。

 

綜合以上，API的固態(tài)研究應該貫穿整個藥物研發(fā)階段，一方面能夠在藥物研發(fā)早期對于藥物的固體形態(tài)進行優(yōu)勢晶型的選擇從而規(guī)避風險；對于仿制藥企，通過研發(fā)不同的藥物晶型并請求專利保護，能夠繞開原研藥廠的專利屏障，在與原研藥企的競爭中另辟蹊徑，在市場中博取一席之地。

 

MicroED入選《Science》2018年度全球十大科技突破技術(shù)。

 

目前全球研究MicroED技術(shù)團隊有美國的TamirGonen和瑞典斯德哥爾摩大學的XiaodongZou。TamirGonen團隊的研究興趣一直在生物大分子方面。XiaodongZou團隊則在小分子方面獲得了非常豐碩的研究成果，例如沸石、MOFs等的結(jié)構(gòu)解析，目前，也在生物大分子的結(jié)構(gòu)解析方面取得了非常好的進展，例如第一次通過MicroED實現(xiàn)了未知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)解析（DOI:10.1126/sciadv.aax4621）。MicroED技術(shù)已經(jīng)趨于成熟，出現(xiàn)了一些提供MicroED服務的公司，例如美國的NANOIMAGINGSERVICES,國內(nèi)有青云瑞晶。青云瑞晶的技術(shù)來自瑞典XiaodongZou團隊，目前已經(jīng)通過MicroED解出了幾十種物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，涵蓋了藥物小分子、蛋白質(zhì)等。

 

[1] Darko F; Kristina S; et al. CrystalStructure and Physicochemical Properties of Crystalline Form of 2-O-{3-[(7-chloro-4-quinolinyl)amino]propyl}-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin. Journal ofPharmaceutical Sciences, 2011, 100, 2586–2598

[2] Aitipamula, S et al. Polymorphism inMolecular Crystals and Cocrystals. Advances in Organic CrystalChemistry: Comprehensive Reviews 2015, 265-298.

[3] Xuan H; Jinfeng L et al. CrystalStructure Optimization and Gibbs Free Energy Comparison of FiveSulfathiazole Polymorphs by the Embedded Fragment QM Method at theDFT Level. Crystals 2019, 9, 256-256

[4] Renu C; Anupam S et al. CrystalStructures and Physicochemical Properties of Four New LamotrigineMulticomponent Forms. Cryst. Growth Des. 2013, 13, 858−870

[5] ZhenguoG; SohrabR et al. Recent Developments in the Crystallization Process:Toward the Pharmaceutical Industry. Engineering,2017,3, 343-353.

[6] Armas H, Peeters O, et al. Solid statecharacterization and crystal structure from X-ray powder diffractionof two polymorphic forms of ranitidine base. J Pharm Sci. 2009Jan;98, 146-58.