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通常情況下，原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括：純度（含量，雜質(zhì)，殘留溶劑等），固體形態(tài)（多晶型，水/溶劑合物，鹽型，共晶，無定形等），顆粒屬性（粒徑分布，密度、吸濕性、形態(tài)、顏色、結(jié)塊/粘連、比表面積等），穩(wěn)定性（化學(xué)/物理）等，其中原料藥的晶型可能會影響到藥品的生物利用度，有效性，安全性等。

原料藥的結(jié)晶及制劑處方前/早期研究，對藥物開發(fā)和生產(chǎn)的成功起著至關(guān)重要的作用。原料藥-制劑協(xié)同開發(fā)過程如上圖所示，在原料藥合成過程中，將涉及固體形態(tài)的研究和結(jié)晶工藝的開發(fā)，為保證產(chǎn)品的安全性和有效性，應(yīng)滿足預(yù)先設(shè)定的產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，除了關(guān)注質(zhì)量之外，還要滿足工藝放大生產(chǎn)的可行性和穩(wěn)定性。

只有很好的理解工藝，才能有效的進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)和控制，制備出符合預(yù)定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。在原料藥結(jié)晶工藝開發(fā)過程中常會遇到“析油”的問題，即原料藥很難結(jié)晶析出，解決這些問題，首先需要收集各種溶劑體系在實(shí)際工藝參數(shù)范圍內(nèi)的邊界值，然后確定每種晶型產(chǎn)生的工藝參數(shù)范圍，同時也可以解決粒徑分布的控制和收率最大化。對化合物/多晶型/溶劑體系的基本認(rèn)識，可以加快工藝開發(fā)，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的工藝控制，提高原料藥供應(yīng)的效率。

藥物開發(fā)過程可能遇到由于原料藥或中間分子的多晶型而引起的各種問題，這些問題會影響候選藥物的整個開發(fā)、制造和商業(yè)化的許多方面，甚至影響藥物上市后的生命周期和未來。

例如利托那韋的召回事件，利托那韋口服溶液和軟膠囊于1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，其后發(fā)現(xiàn)儲存過程中藥物發(fā)生了晶型轉(zhuǎn)變，由最初的晶型I轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N分子構(gòu)象的、溶解度更低、熱力學(xué)更穩(wěn)定的晶型II。導(dǎo)致該藥從市場撤出。原研藥企業(yè)Abbott為此不得不重新開發(fā)工藝以及制劑，直接經(jīng)濟(jì)損失至少在2.5億美金以上。

藥物結(jié)晶工藝開發(fā)過程中的“痛點(diǎn)”：

1）原料藥的溶解性不同，制劑處方失敗，產(chǎn)品召回。

2）競爭對手抓住機(jī)會，丟失市場份額。

3）改變目標(biāo)晶型，增加了處方開發(fā)工作量，開發(fā)計(jì)劃延遲。

4）不同雜質(zhì)抑制效果，產(chǎn)品純度下降。

5）形成不需要的溶劑合物，殘留溶劑超標(biāo)。

6）非所需的原料藥屬性，增加了后處理的挑戰(zhàn)。

7）非所需的成鹽比例，產(chǎn)品穩(wěn)定性降低。

8）形成相似溶解度的多晶型，收緊工藝參數(shù)控制。

9）不同的顆粒屬性，改變過濾/干燥條件，不符合關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制要求。

在制劑開發(fā)的前期和早期的各個階段，如毒理學(xué)和藥代動力學(xué)(Tox/PK)和首次人體試驗(yàn)(FIH)，可能會出現(xiàn)一些潛在的問題，結(jié)晶工藝的開發(fā)不僅在于改善原料藥的性質(zhì)，還在于同步支持不同階段的制劑設(shè)計(jì)和藥物開發(fā)的進(jìn)度。

原料藥的晶型和形態(tài)與制劑產(chǎn)品的開發(fā)過程緊密結(jié)合，特別是在固體制劑的開發(fā)過程中，活性成分與輔料通常采用濕法或干法制?；旌希瑢煞N或兩種以上的材料結(jié)合起來，形成具有改進(jìn)的物理或化學(xué)性能的復(fù)合材料，解決固體制劑生產(chǎn)常見的一些問題，如流動性、穩(wěn)定性、可壓性、釋放強(qiáng)度、生物利用度、食物效應(yīng)、含量均勻性、口感等。

綜上，原料藥及其中間體結(jié)晶工藝的開發(fā)，貫穿藥物開發(fā)的各個階段，對加快藥物的上市起到至關(guān)重要的作用。