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基于生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）的生物豁免旨在減少對體內(nèi)生物等效性研究的需求，可以減少不必要的生物等效性研究，加速高質(zhì)量藥品的研發(fā)。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）等藥品監(jiān)管機構(gòu)分別出臺了基于BCS 的生物等效性豁免指導(dǎo)原則，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NPMA）2016 年5 月發(fā)布了《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》，適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價中普通口服常釋制劑申請生物等效性豁免。

根據(jù)要求，藥物申報企業(yè)在申請生物等效性豁免時，需首先提供相應(yīng)資料或數(shù)據(jù)證明所申報的藥物屬于BCS I 或Ⅲ類，即提供藥物的溶解性和滲透性數(shù)據(jù)，此外還應(yīng)提供藥物快速溶出的數(shù)據(jù)支持［1］。

按照《化學藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求》中所提及的BCS 的文獻數(shù)據(jù)查詢來源，可以查詢WHO發(fā)布的BCS 數(shù)據(jù)庫（2005 年），NICHD 和FDA 研究歸納的BCS 數(shù)據(jù)庫（2011 年），tsrlinc 網(wǎng)站的BCS 等［2］。但是，在我國仿制藥一致性評價研究中，存在著藥物BCS 分類不明，或BCS 分類文獻報道不一致的情況，一方面是由于針對僅在我國上市的藥物BCS 研究數(shù)據(jù)缺乏，如黃連素片、復(fù)方甘草片、奮乃靜片等品種在上述數(shù)據(jù)庫中均無法查到，另一方面是由于不同來源的BCS 分類數(shù)據(jù)所參考的藥物規(guī)格、劑型及判斷標準等不統(tǒng)一造成的［3］，如鹽酸環(huán)丙沙星片，在tsrlinc 網(wǎng)站上查詢?yōu)棰箢?，但是在WHO 發(fā)布的BCS 分類表中為I/Ⅲ類，阿莫西林膠囊/顆粒按照WHO 發(fā)布的BCS 分類表為I 類，tsrlinc 網(wǎng)站上查詢?yōu)棰纛怺藥研公眾號整理排版]。

因此，對于無確定BCS 分類數(shù)據(jù)的藥物，企業(yè)在申請生物利用度豁免時，需根據(jù)《人體生物等效性試驗豁免技術(shù)指導(dǎo)原則》提供測定的溶解性和滲透性數(shù)據(jù)。盡管相關(guān)指導(dǎo)原則中對于實驗進行了相關(guān)規(guī)范，但是對于具體的實驗溶液的配制、pH值是否調(diào)節(jié)的細節(jié)問題等未做明確規(guī)定，本文旨在建立統(tǒng)一的藥物溶解性、滲透性實驗方法，增加數(shù)據(jù)的可靠性和統(tǒng)一性。

1 藥物溶解性評價方法

根據(jù)BCS 對溶解性的分類，即制劑的最大劑量所對應(yīng)的藥物是否能在體積不大于250 mL、pH 值在1.0～6.8 的水溶性介質(zhì)中完全溶解，能完全溶解即為高溶解性藥物，反之則為低溶解性藥物［4］。因此，藥物的溶解性跟最大使用劑量和溶解度有關(guān)，建立測定藥物溶解度的方法有助于合理地對藥物溶解性進行評價。

測定藥物在（37±1）℃溫度下，pH 值在1.0～6.8 水溶性介質(zhì)中的平衡溶解度，并繪制原料藥pH-溶解性曲線。該曲線上的pH值選擇應(yīng)該有充足的點，如pH 1.0，4.0 或4.5，6.8 的介質(zhì)。此外，如果藥物的解離常數(shù)（pKa）在pH 1.0～6.8，還應(yīng)評估藥物在pKa、pKa＋1、pKa－1 的pH介質(zhì)中的溶解度［5-8］。

測定溶解度時每個pH值條件至少要平行測定3 次，必要時還需多次重復(fù)測定。不同pH值的水性介質(zhì)的配法可以參考《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》附錄中不同pH 值溶出介質(zhì)的制備方法，如果特定的緩沖溶液會對藥物的理化性質(zhì)產(chǎn)生影響，也可以使用其他介質(zhì)。

在原料藥加入到介質(zhì)后和溶解度實驗結(jié)束時，應(yīng)測定溶液的pH 值，已確定溶解度的測定是在指定pH值條件下進行，必要時進行pH調(diào)節(jié)［5-7］。

藥物在不同pH介質(zhì)中的溶解度測定方法應(yīng)該是經(jīng)過驗證的，如藥物在介質(zhì)中不穩(wěn)定，此方法應(yīng)能區(qū)分藥物和降解產(chǎn)物。如原料藥的降解是緩沖液成分或者pH 值引起的，則需提交胃腸道穩(wěn)定性研究部分的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。如藥物在溶解度測定過程中不穩(wěn)定（降解＞10%），則所測得的溶解度數(shù)據(jù)不能用于生物等效性豁免。

根據(jù)測得的在pH 1.0～6.8 范圍內(nèi)水性介質(zhì)中藥物溶解的最高劑量，即最低溶解度來確定藥物的溶解性分類。若藥物的最高劑量在pH值1.0～6.8、均能夠完全溶解在不大于250 mL的水溶性介質(zhì)中，即可認為該藥物是高溶解性的。

除了傳統(tǒng)的搖瓶法，也可以使用酸堿滴定法及其他方法測定藥物溶解度，但應(yīng)證明所用方法的合理性，并且有方法學數(shù)據(jù)的支持[藥研公眾號整理排版]。

在提供溶解性數(shù)據(jù)的同時，還應(yīng)提供藥物的基本信息：原料藥的化學結(jié)構(gòu)、相對分子質(zhì)量、性質(zhì)（酸、堿、兩性或中性）和pKa；以及分析方法和緩沖溶液組成的測定方法的描述；溶解性結(jié)果應(yīng)提供藥物在不同pH溶液中的平衡溶解度以及溶解最大規(guī)格需要的介質(zhì)體積［1］。

2 藥物的滲透性分類評價

BCS I 和Ⅲ類藥物均為高溶解性藥物，但是滲透性不同，看似只要進行溶解性和溶出度研究就可以進行生物等效性豁免申請，與滲透性高低關(guān)系不大，但是根據(jù)《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》，BCS I 和Ⅲ類藥物在申請生物等效性豁免時，所提交的資料是不同，如：BCS Ⅲ類藥物要求仿制制劑必須與參比制劑含有相同的輔料組成，各組成用量相似，而BCS I 類藥物無此要求。因此對于藥物的滲透性研究依然很有必要［9］。

藥物滲透性評價應(yīng)該是基于人體藥動學研究的吸收程度，如絕對生物利用度（absolute bioavailability）或質(zhì)量平衡（mass balance）。一般認為，當絕對生物利用度不小于85%；或不小于85%的藥物以原型藥物或以原型藥物及代謝物（吸收后產(chǎn)生的代謝物）總和的形式從尿液中排出，即可認為藥物為高滲透性藥物［4］。由于部分藥物可能在胃腸道中未被吸收，因此糞便中的原型藥物一般不能歸屬于被吸收范圍內(nèi)［1，5］。

藥物滲透性數(shù)據(jù)允許使用原研說明書、審評報告等資料中的人體藥動學數(shù)據(jù)證明藥物滲透性。一般來說，藥物的絕對生物利用度及尿液中原型藥物排泄率比較容易從說明書及審評文件中獲得。

在采用絕對生物利用度或質(zhì)量平衡進行滲透性研究時，應(yīng)注意以下問題：根據(jù)研究的可變性，評估受試者例數(shù)，保證吸收度數(shù)據(jù)的可靠性；關(guān)注藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性，可以研究藥物在人體內(nèi)取出的胃液和腸液中的穩(wěn)定性，也可以考察藥物在合適的動物模型胃腸液或者模擬液體中的穩(wěn)定性。

除絕對生物利用度或質(zhì)量平衡等人體吸收數(shù)據(jù)外，可以采用腸道灌注法、離體腸道灌流法或者合適的單層上皮細胞的滲透性測定等方法進行滲透性測定。但是，當上述單一的滲透性檢測不足以充分說明藥物的滲透性時，建議采用兩種不同的分析方法。當兩種不同實驗類型的研究數(shù)據(jù)對于藥物滲透性分類有矛盾時，應(yīng)用人體數(shù)據(jù)進行準確判斷。

需要注意的是，被動轉(zhuǎn)運藥物的滲透性研究可以使用動物或人類單層培養(yǎng)上皮細胞模型進行。若藥物是膜轉(zhuǎn)運蛋白（如p-糖蛋白）底物，容易造成滲透性分級錯誤。這是因為動物、離體人或動物腸道、單層人工培養(yǎng)上皮細胞模型中和藥物外排相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白可能缺失，或者其表達程度和人體相比較低。判斷藥物是否為被動轉(zhuǎn)運的依據(jù)：藥物在人體內(nèi)呈線性藥動，劑量和濃度-時間曲線下面積表現(xiàn)出線性關(guān)系；采用動物模型進行體內(nèi)或原位滲透性測定時，測定值與灌注液的初始藥物濃度無關(guān)；使用已被證明能表達已知轉(zhuǎn)運蛋白的細胞模型進行滲透性測定時，測得的滲透性數(shù)值與轉(zhuǎn)運方向無關(guān)?？梢圆捎玫馗咝?、長春堿、羅丹明123 等選定的模型藥物或濃度不飽和外排系統(tǒng)的化學品，表征出已知轉(zhuǎn)運蛋白的表達，證明藥物在基底外側(cè)至頂端方向的轉(zhuǎn)運速率高于頂端至基底外側(cè)方向［5-8］。

此外，在選擇腸道灌注法、離體腸道灌流法或者合適的單層上皮細胞模型進行滲透性測定時，應(yīng)當有明確的表征指標對模型的可用性進行判斷，同時有充分的數(shù)據(jù)證明測得的滲透性數(shù)值和藥物在人體內(nèi)吸收的程度的順序關(guān)系。如采用經(jīng)驗證的Caco-2 細胞模型進行滲透性評價時，一般通過比較實驗前后跨膜電阻（TEER）的測量值和/或其他合適的指標，確認細胞單層完整性（即是否形成緊密連接）。在進行實驗時，應(yīng)使用零、低（＜50%，如法莫替丁、依那普利等）、中（50%～84%，如二甲雙胍、雷尼替丁等）和高（≥85%，如茶堿、美托洛爾等）滲透性模型藥物，通過建立實驗滲透率與人體藥物吸收程度之間的排序相關(guān)性，證明Caco-2 細胞測定方法的適用性［1，5-7］。

在提供滲透性數(shù)據(jù)時，還應(yīng)提供測定方法的描述，包括分析方法和緩沖溶液的組成；人體藥動學研究（PK），包括設(shè)計方案和PK數(shù)據(jù)對應(yīng)的方法；對于直接滲透性研究方法，需要說明所用方法的適用性，包括研究方案的描述，受試者、動物和上皮細胞系的選擇標準，供體液里的藥物濃度，分析方法的描述，計算吸收程度或滲透性的方法等信息；對于采用動物模型或單層細胞模型測得的數(shù)據(jù)，還應(yīng)提供選擇的模型藥物的清單，說明研究方法適用性的人體內(nèi)的吸收度數(shù)據(jù)，每個模型藥物的滲透率值，每個模型藥物的滲透性分類等[藥研公眾號整理排版]。

3 結(jié)語

多個藥品監(jiān)管機構(gòu)出臺了基于BCS 的生物等效性豁免指導(dǎo)原則，BCS I 和Ⅲ類口服制劑，在滿足快速釋放，且在符合其他要求（如不含有影響藥物吸收的輔料等）的前提下，可以進行生物等效性豁免，這將大大降低企業(yè)在一致性評價和仿制藥研制中的資金和時間投入。在申請生物等效性豁免時，需提交藥物的BCS 分類依據(jù)，包括溶解性和滲透性，盡管指導(dǎo)原則中允許引用原研說明書及審評文件中的數(shù)據(jù)，但是部分品種，由于僅在我國上市等原因，無法獲取可靠的分類數(shù)據(jù)，因此需企業(yè)完成相關(guān)研究。本文希望對在藥物溶解性、滲透性評價中的方法進行合理規(guī)范，為企業(yè)進行相關(guān)研究提供參考。