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蛋白質(zhì)是生物功能的主要體現(xiàn)者，它通過自身的一些活動(dòng)，如修飾加工、轉(zhuǎn)運(yùn)定位、結(jié)構(gòu)變化，以及蛋白質(zhì)之間的相互作用等，控制和調(diào)控著生命體的許多活動(dòng)。由于蛋白質(zhì)組學(xué)能夠在蛋白質(zhì)水平上獲得關(guān)于疾病發(fā)生發(fā)展、細(xì)胞代謝等過程的整體認(rèn)識(shí)，因此也影響著藥物研發(fā)的方方面面。

 

特別是人工智能+蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用，將在藥物的靶點(diǎn)確認(rèn)、藥物作用機(jī)制等研究方面發(fā)揮重要作用，甚至在受試者篩選、藥物重定向、藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)等方面也會(huì)有重大價(jià)值。

 

5 “人工智能+蛋白質(zhì)組學(xué)”對(duì)藥物研發(fā)帶來(lái)的突破及相關(guān)技術(shù)問題

 

新靶點(diǎn)的開發(fā)

與國(guó)內(nèi)不同，國(guó)外制藥公司非常重視開發(fā)新的藥物靶點(diǎn)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)約有500個(gè)， 而約40%的藥物是以G蛋白偶聯(lián)受體為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)的。郭天南教授正在同多個(gè)國(guó)際制藥公司合作開發(fā)藥物靶點(diǎn)。他認(rèn)為，如果要找新的藥物靶點(diǎn)，使用蛋白質(zhì)組的方法將會(huì)非常有效。比如，他們已經(jīng)通過測(cè)量惡性程度增加的大腸癌患者中病理組織的蛋白質(zhì)組，找到了治療大腸癌的潛在的新靶點(diǎn)。此外，其研究團(tuán)隊(duì)還在探索針對(duì)一些醫(yī)學(xué)指征的新的藥物靶點(diǎn)，尋找藥物療效的生物標(biāo)記物。

 

藥物活性分析

在藥物活性測(cè)試的環(huán)節(jié)，如果加入人工智能+蛋白質(zhì)組學(xué)，那么就可以更為準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)藥物的活性，從藥物相關(guān)的細(xì)胞試驗(yàn)中獲得更多的信息。比如MTT試驗(yàn)，一般做法僅僅是檢測(cè)細(xì)胞是否死亡；但如果細(xì)胞樣品用來(lái)做蛋白質(zhì)組分析，就可以對(duì)藥物的活性有更深入的理解，甚至可以將這個(gè)細(xì)胞用幾十、幾百、或者數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的藥物處理后，分析蛋白質(zhì)組的變化。這樣對(duì)藥物作用的理解就會(huì)完全不同。

 

受試者篩選

藥物臨床試驗(yàn)的失敗有各種原因，人工智能+蛋白質(zhì)組學(xué)可以應(yīng)用于受試者篩選。如果能在受試者入組前將其蛋白質(zhì)組先進(jìn)行解析，排除既定藥物靶點(diǎn)相關(guān)通路沒有激活的受試者，那么藥物臨床試驗(yàn)的成功率有可能會(huì)大大提高。

 

藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)

人工智能+蛋白質(zhì)組學(xué)還可以用來(lái)預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果。一般情況下，一個(gè)臨床試驗(yàn)需要幾個(gè)月完成，幾個(gè)月之后才能評(píng)價(jià)結(jié)果的好壞。如果在用藥之后，能夠定期收集受試者的尿液和血液，針對(duì)有效者和無(wú)效者的生物樣品蛋白質(zhì)組建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型，那就有可能對(duì)患者、某種治療的療效進(jìn)行預(yù)判，縮短臨床試驗(yàn)的時(shí)間。

 

藥物的聯(lián)合使用

很多腫瘤，如果只使用一種藥物，很容易產(chǎn)生抵抗，通常需要兩三個(gè)藥聯(lián)合使用，才能達(dá)到治療的效果。但是眾多組合如何選擇？理論上，可以測(cè)定每個(gè)藥物影響的蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)，結(jié)合人工智能模型，來(lái)分析聯(lián)合使用會(huì)影響什么樣的通路，作出判斷。已經(jīng)為各種各樣的疾病，如肺癌、肝癌、胃癌等建立了蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)。蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)是個(gè)系統(tǒng)工程，數(shù)據(jù)庫(kù)越全面，越能體現(xiàn)蛋白質(zhì)組大數(shù)據(jù)的效力。一旦數(shù)據(jù)庫(kù)足夠大，那么就有可能對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)生巨大且直接的價(jià)值。

 

人工智能+蛋白質(zhì)組學(xué)可行性的技術(shù)保證

工欲善其事，必先利其器。人工智能+蛋白質(zhì)組學(xué)的研究得以快速推進(jìn)，與蛋白質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)的升級(jí)密切相關(guān)。主要升級(jí)包括三方面：采樣技術(shù)、樣本制備和分析速度。以前蛋白質(zhì)組學(xué)分析的組織樣本體積需要黃豆大小，如今采樣量可以縮小到1毫克、甚至0.1毫克，都可達(dá)到同樣的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?；以往一次蛋白質(zhì)組研究能夠分析1000~3000個(gè)蛋白質(zhì)，如今通過技術(shù)優(yōu)化，可以一次性分析上萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)。此外，一個(gè)很重要的進(jìn)展是，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了基于壓力循環(huán)技術(shù)的臨床樣本的多肽制備方法，可以從1立方毫米（1～2毫克）的臨床組織樣品中提取50～200微克的多肽，滿足上百次質(zhì)譜分析的用量，從而大大降低了臨床病理組織的儲(chǔ)存成本。

 

將來(lái)更需要分子水平的大數(shù)據(jù)

通常所說(shuō)的大數(shù)據(jù)，如病例資料、圖像資料、免疫組化、超聲、心電圖的數(shù)據(jù)等，主要是文本、影像、聲音層面的數(shù)據(jù)。事實(shí)上，在分子層面上更需要大數(shù)據(jù)。一個(gè)細(xì)胞中就包含數(shù)萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)，并且所有蛋白質(zhì)都處于不停地生成和降解當(dāng)中。對(duì)于這樣一個(gè)復(fù)雜的微觀的分子世界，目前人類所了解的信息仍然太少。

 

蛋白質(zhì)組學(xué)研究就可以在這個(gè)微觀世界中通過測(cè)量大量的數(shù)據(jù)，來(lái)理解我們現(xiàn)在不能夠理解的跟健康相關(guān)的現(xiàn)象、疾病的征兆、最佳治療藥物的選擇等等。這有可能完全顛覆社會(huì)和大眾對(duì)健康的理解和對(duì)疾病的管控。如果蛋白質(zhì)組學(xué)研究的數(shù)據(jù)足夠豐富，那么人類大健康就進(jìn)入了另外一個(gè)全新的層面和不同的維度。

 

此外，病理學(xué)上更需要分子水平的大數(shù)據(jù)來(lái)協(xié)助疾病診斷。對(duì)疾病的理解，以前中醫(yī)最傳統(tǒng)的是望聞問切。后來(lái)，西方醫(yī)學(xué)通過解剖實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了各種器官，并且觀察出咳嗽的同時(shí)肺部存在著問題，再后來(lái)發(fā)明了顯微鏡，可以看到光滑的皮膚實(shí)際上是由無(wú)數(shù)個(gè)細(xì)胞組成，發(fā)展了現(xiàn)代病理學(xué)?，F(xiàn)在的病理診斷主要依賴于細(xì)胞水平的形態(tài)學(xué)檢測(cè)。

 

 

新冠病人的睪丸組織切片以及組織內(nèi)明顯下調(diào)的蛋白及相關(guān)通路示意圖

 

左圖是因新冠去世的患者的睪丸病理切片，可以看出間質(zhì)細(xì)胞的個(gè)數(shù)在新冠患者中減少。右圖是增加了蛋白質(zhì)組學(xué)研究后，可以看到的分子水平的改變。很多在病理學(xué)上看來(lái)是相近或一樣的病理狀態(tài)，我們通過蛋白質(zhì)組學(xué)就可以發(fā)現(xiàn)一些重要的差別，準(zhǔn)確地說(shuō)，即在蛋白質(zhì)水平上會(huì)比細(xì)胞水平看到得更早、更明顯，且“分辨率”更高。分子水平的大數(shù)據(jù)同時(shí)對(duì)藥物研發(fā)大有幫助。一般來(lái)說(shuō)，很難只通過病理分析來(lái)選擇治療藥物。但如果能了解了分子水平的改變，就可以找到藥物靶點(diǎn)。

 

6 小結(jié)

 

蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，最近受到的重視程度越來(lái)越高。2018年，科技部組織了國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃，在全國(guó)范圍內(nèi)提交申請(qǐng)的500多個(gè)項(xiàng)目中，只有3個(gè)項(xiàng)目入選為國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃的第一批項(xiàng)目，其中就包含中國(guó)科學(xué)院院士賀福初教授領(lǐng)導(dǎo)的人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃2.0和蛋白質(zhì)組驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目。展望未來(lái)，大健康未必只是關(guān)乎健康的事情，它同時(shí)存在于人工智能的方法應(yīng)用范圍之內(nèi)。如果可以將大健康與人工智能結(jié)合起來(lái)，不管從學(xué)術(shù)角度，從生物學(xué)原理的必要性角度，還是從市場(chǎng)、社會(huì)的需求來(lái)說(shuō)，都將是時(shí)代的大趨勢(shì)。