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按照藥物分子的堆積狀態(tài)的不同，藥物狀態(tài)除了晶體藥物，還包括無(wú)定形藥物。晶體藥物分子呈現(xiàn)長(zhǎng)程短程皆有序，晶體藥物因分子堆積的方式的差異，造就了其多晶型現(xiàn)象。而無(wú)定形態(tài)則長(zhǎng)程無(wú)序，短程有序，因?yàn)闊o(wú)定形態(tài)藥物分子堆積的短程無(wú)序性，決定了其處于熱力學(xué)不穩(wěn)定的狀態(tài)，具有較高的表面自由能。根據(jù)熱力學(xué)的基本原理，高能態(tài)要向低能態(tài)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，也就使藥物無(wú)定形態(tài)易于向藥物晶體狀態(tài)進(jìn)行轉(zhuǎn)晶，這樣也對(duì)無(wú)定形藥物開(kāi)發(fā)造成了困難。

當(dāng)然，其無(wú)序的堆積狀態(tài)也提高藥物的潤(rùn)濕性，打破了晶體藥物之間的晶格能，可以提高難溶性藥物在溶劑中的溶解度。溶解度的提高，進(jìn)而將影響難溶性藥物制劑的溶出速率。溶出的提高，將會(huì)影響藥物的釋放與吸收，間接提高難溶性藥物在人體的暴露量，提高藥物的療效?？墒?，盡管難溶性藥物無(wú)定形態(tài)提高了溶出，也需格外關(guān)注無(wú)定形溶出過(guò)程的穩(wěn)定性。因?yàn)樗幬餆o(wú)定形溶出的同時(shí)，水化作用亦同時(shí)進(jìn)行。藥物無(wú)定形接觸溶劑后，無(wú)定形態(tài)玻璃化轉(zhuǎn)化溫度將降低，這也將造成無(wú)定形態(tài)易于向晶體狀態(tài)轉(zhuǎn)化，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)晶，溶出也將降低。同時(shí)，藥物無(wú)定形的水化作用，也會(huì)使藥物無(wú)定形在溶出介質(zhì)中，形成凝膠，阻止了無(wú)定形粉末的溶出。

舉例：通過(guò)熔融冷卻法制備了辛伐他汀（simvastatin,SIM）、卡維地洛（carvedilol,CAR）和厄貝沙坦（irbesartan,IRB）的無(wú)定形態(tài)，凝膠形成導(dǎo)致這3種無(wú)定形藥物的溶出顯著低于其晶態(tài)。藥物無(wú)定形態(tài)凝膠化并不一定表明發(fā)生轉(zhuǎn)晶，這個(gè)需要加以區(qū)分，必要時(shí)可以對(duì)癥下藥，藥到病除。

與晶體藥物相比，藥物無(wú)定形態(tài)除了熱力學(xué)不穩(wěn)定，表面自由能能，溶解度與溶出速率高之外，引濕性也相對(duì)較高，特對(duì)是對(duì)于藥物分子中極性基團(tuán)較多的情況。藥物分子中極性基團(tuán)易于與水通過(guò)氫鍵結(jié)合，增加了藥物無(wú)定形態(tài)的引濕性。藥物無(wú)定形態(tài)引濕性的提高，也增加了它的不穩(wěn)定性。水分子具有塑化作用，可以降低藥物無(wú)定形的玻璃化轉(zhuǎn)化問(wèn)題，提高其轉(zhuǎn)晶的可能性。據(jù)有關(guān)研究，吲哚美辛在不同的濕度條件下，可以轉(zhuǎn)化成不同的藥物晶型。所以，在藥物無(wú)定形開(kāi)發(fā)時(shí)，需要關(guān)注其在不同濕度條件下的穩(wěn)定性情況。

就像晶體藥物的多晶型一樣，藥物無(wú)定形亦有無(wú)定形多態(tài)現(xiàn)象。因?yàn)橹苽浞椒ǖ牟町?，造成了無(wú)定形態(tài)中分子排列，熱力學(xué)以及動(dòng)力學(xué)上的差異，這樣也就形成藥物無(wú)定形態(tài)的多態(tài)現(xiàn)象。無(wú)定形多態(tài)的區(qū)別可以借助粉末X-射線衍射，熱分析（如DSC）和光譜分子等分析手段，綜合判定。因?yàn)樗幬餆o(wú)定形態(tài)理化性質(zhì)的區(qū)別，需要對(duì)其制備方法，制備參數(shù)等進(jìn)行研究，進(jìn)而對(duì)藥物無(wú)定形進(jìn)行有效的控制。常見(jiàn)的制備方法，小規(guī)模常用方法包括溶劑法，研磨法，熔融冷卻法等，大規(guī)模多使用熱熔擠出法。

Schematic of typical extruder system

對(duì)于每一藥物無(wú)定形態(tài)來(lái)說(shuō)，都存在兩種形態(tài)，過(guò)冷液態(tài)和玻璃態(tài)。玻璃態(tài)是藥物無(wú)定形的不平衡狀態(tài)，處于這個(gè)狀態(tài)藥物無(wú)定形具有一定的硬脆性，且粘度較高，分子運(yùn)動(dòng)較慢。相較于過(guò)冷液態(tài)，無(wú)定形處于這個(gè)狀態(tài)穩(wěn)定較高。以上兩種狀態(tài)的界限，稱之為玻璃化轉(zhuǎn)化溫度（Tg）。當(dāng)溫度低于玻璃化轉(zhuǎn)化溫度之時(shí)，藥物無(wú)定形處于玻璃態(tài)，分子運(yùn)動(dòng)慢，轉(zhuǎn)晶概率降低；當(dāng)溫度高于玻璃化轉(zhuǎn)化溫度，藥物無(wú)定形處于過(guò)冷液態(tài)，分子運(yùn)動(dòng)快，易于轉(zhuǎn)晶。玻璃轉(zhuǎn)化溫度是用來(lái)衡量藥物無(wú)定形穩(wěn)定性的一個(gè)重要指標(biāo)。但是，由于轉(zhuǎn)晶機(jī)制的復(fù)雜性，有些情況即使溫度在玻璃轉(zhuǎn)化溫度之下，亦有轉(zhuǎn)晶情況的發(fā)生。因“藥”而“議”，也不可以偏概全。

藥物無(wú)定形與晶體藥物相比，因其高能狀態(tài)造成其穩(wěn)定性確實(shí)很差，但是正因?yàn)槠涓吣艿奶攸c(diǎn)也為解決難溶性藥物溶解溶出問(wèn)題給出了一條答案。藥物無(wú)定形分子排列多無(wú)序，自由能較高漲，粒度小，比表面積大且易于潤(rùn)濕，這些特點(diǎn)一一都有利于難溶性藥物溶解?？墒牵?dāng)藥物無(wú)定形制備成制劑，制劑遇上了溶出介質(zhì)，一切都向不可控發(fā)展。正如：風(fēng)陵渡口初相遇，一見(jiàn)楊過(guò)誤終身。前期是美好的，可后來(lái)確實(shí)殘酷。遵循奧斯瓦爾德分布規(guī)則，藥物無(wú)定形在溶劑中將首先轉(zhuǎn)變成亞穩(wěn)定性，緊接著就轉(zhuǎn)換成晶體，最終溶出堪憂。

當(dāng)然，制劑科學(xué)家不可能放棄解決難溶性藥物溶出這一老大難問(wèn)題。為了增加藥物無(wú)定性在介質(zhì)中的穩(wěn)定性，科學(xué)家提出了“彈簧-降落傘”理論。高能態(tài)的無(wú)定形提高了溶出速率，就如彈簧一樣，一封飛天。為了避免無(wú)定形在介質(zhì)中發(fā)生轉(zhuǎn)晶，在無(wú)定形制備中加入一些賦形劑，如PVP，PEG,HPMC等聚合物。這些高分子加入，一來(lái)通過(guò)與無(wú)定形分子形成非共價(jià)作用力，如氫鍵，阻礙了藥物分子的重新排列，從而抑制無(wú)定形轉(zhuǎn)晶；二來(lái)聚合物多高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，進(jìn)而提高藥物無(wú)定形的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，同時(shí)與聚合物混和，也可以提高藥物無(wú)定形態(tài)的化學(xué)勢(shì)能，從而提高了藥物無(wú)定形態(tài)轉(zhuǎn)晶的能量壁壘。聚合物就像降落傘一樣，守護(hù)者藥物無(wú)定形態(tài)的穩(wěn)定性。把不可能變成可能，化腐朽為神奇，這正是科學(xué)與創(chuàng)新發(fā)展之道。

盡管藥物以晶體形式作為藥物分子的載體而成藥是小分子固體制劑開(kāi)發(fā)的主流，可是當(dāng)藥物因而晶格能太高，嚴(yán)重限制藥物溶出，即使藥物無(wú)定形態(tài)因其屬于熱力學(xué)不問(wèn)題，表面自由能高，易于引濕，存在著這樣或者那樣的不穩(wěn)定性問(wèn)題且制備方法很不常見(jiàn)，其仍可以作為我們提高難溶性藥物溶解度，溶出速率，進(jìn)而提高藥物體內(nèi)的暴露，提高療效的不錯(cuò)選擇。

隨著創(chuàng)新藥藥物研發(fā)浪潮洶涌而來(lái)，候選化合物性質(zhì)幾何，無(wú)需多說(shuō)。早早邁出第一步，或許就是研發(fā)公司走向發(fā)展的一大步，分量又如何，又該如何，請(qǐng)與春風(fēng)說(shuō)！

參考文獻(xiàn)：

1藥物固體分散體技術(shù)回顧與展望

2 Hot-Melt Extrusion: from Theory to Application inPharmaceutical Formulation

3晶型藥物研發(fā)理論與應(yīng)用

4小分子無(wú)定形藥物的凝膠化研究