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一個(gè)創(chuàng)新藥的研究開(kāi)發(fā)需要經(jīng)歷：疾病市場(chǎng)調(diào)研、分子機(jī)理研究、靶標(biāo)的選擇確認(rèn)、分子設(shè)計(jì)、先導(dǎo)化合物合成及優(yōu)化、藥效藥代和毒性初篩、臨床前研究、臨床研究、新藥審評(píng)及上市等環(huán)節(jié)，從新藥立項(xiàng)到最終上市，需要經(jīng)歷大約8-10年時(shí)間周期，所謂：“十年磨一劍”。新藥藥學(xué)研究經(jīng)歷了一個(gè)從發(fā)現(xiàn)到認(rèn)知再到確認(rèn)的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，安全性和有效性始終是篩選或淘汰候選藥物的”金標(biāo)準(zhǔn)”，藥學(xué)研究任務(wù)的順利開(kāi)展是支持后期臨床前研究和臨床研究的重要前提，是保證擬上市藥物質(zhì)量可控性的關(guān)鍵所在。

新藥藥學(xué)研究是一個(gè)充滿不確定性及循序漸進(jìn)的過(guò)程，其研究的深度和廣度會(huì)隨著新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)程逐步推進(jìn)，會(huì)逐步建立安全有效性與產(chǎn)品質(zhì)量特性之間的關(guān)系。且在這個(gè)過(guò)程中，由于創(chuàng)新藥不同研究階段的藥學(xué)研究目標(biāo)不同，決定了變更亦是創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中一個(gè)永恒的話題，變更可能會(huì)對(duì)臨床進(jìn)度、受試者的安全有效性或臨床結(jié)果產(chǎn)生影響，引入一定的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，所以需要藥學(xué)研究人員充分評(píng)估變更可能引入的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)并全面開(kāi)展相關(guān)研究，以支持這些變更應(yīng)用于臨床試驗(yàn)樣品的制備。

新藥藥學(xué)研究所重點(diǎn)關(guān)注的點(diǎn)主要有以下幾方面：

1）處方前研究

處方前研究是藥學(xué)研究工作的首要任務(wù)，其主要通過(guò)借鑒查閱國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)資料或進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究，為后期劑型的選擇、制劑的處方工藝研究提供依據(jù)。在制劑研究階段，首先應(yīng)對(duì)候選藥物的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)等一系列基本性質(zhì)進(jìn)行研究，其具體研究?jī)?nèi)容主要涉及有：藥物的溶解度、滲透性、溶出速度、粒徑大小、晶型、pKa電離常數(shù)、分配系數(shù)、引濕性、原輔料相容性、藥物穩(wěn)定性、藥物的藥動(dòng)藥效學(xué)等研究。基于QbD“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念，處方前研究的另一重要目的是為制劑研究提供初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的依據(jù)，為制劑研究的方向和范圍提供一個(gè)導(dǎo)向作用。

2）劑型及規(guī)格相關(guān)問(wèn)題

一般會(huì)根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需求，確定給藥的最佳途徑，選擇合適的劑型和規(guī)格。劑型設(shè)計(jì)的原則是基于安全、有效、質(zhì)量可控、方便。所以藥學(xué)研究人員會(huì)根據(jù)API的理化性質(zhì)找出制劑研發(fā)的關(guān)鍵點(diǎn)，選擇合適的劑型、輔料、制劑技術(shù)或工藝等，特別是對(duì)于一些BCSⅡ或Ⅳ類難溶解性藥物，重點(diǎn)還是要根據(jù)藥物的溶解度和穩(wěn)定性來(lái)考慮適當(dāng)?shù)膭┬烷_(kāi)發(fā)。根據(jù)市場(chǎng)調(diào)研，口服給藥占比在70%以上，因?yàn)榭诜o藥溶出度較高、口服吸收好、適用于長(zhǎng)期給藥，使用方便、安全，故在劑型開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)中是盡可能首選；注射給藥適用于不能口服給藥的病人，或藥物在胃腸道不穩(wěn)定、口服吸收效果不好，用于急救、重癥或速效（如麻醉等）；皮膚/粘膜給藥可作用于身體不同局部部位，作用持久而穩(wěn)定，如吸入或舌下給藥還可發(fā)揮速效作用，使用更為安全有效、方便。

其次是規(guī)格，規(guī)格是指一個(gè)劑量單位中含活性成分的量。對(duì)于創(chuàng)新藥而言，其規(guī)格的設(shè)計(jì)應(yīng)該滿足用量劑量和藥劑學(xué)技術(shù)兩個(gè)方面的基本要求。一般會(huì)結(jié)合早期與陽(yáng)性藥的藥效比較數(shù)據(jù)以及安全性結(jié)果、考慮Ⅰ期爬坡劑量，由臨床前、臨床、藥學(xué)三方共同討論初步確定規(guī)格。在臨床試驗(yàn)階段，通常設(shè)計(jì)多個(gè)規(guī)格來(lái)滿足對(duì)有效性劑量的探索，最終根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果確定最佳的單次用藥劑量或劑量范圍，作為擬上市規(guī)格進(jìn)行申報(bào)。

3）制劑處方工藝相關(guān)研究

在制劑處方工藝研究方面，重點(diǎn)還是要關(guān)注制劑處方的穩(wěn)定性、處方工藝的可放大性。對(duì)于制劑處方的穩(wěn)定性考慮，在處方設(shè)計(jì)前最好能將可能存在的穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)全面考慮在內(nèi)，比如在原輔料相容性問(wèn)題上，從API的結(jié)構(gòu)出發(fā)，全面考慮可能與輔料產(chǎn)生的潛在雜質(zhì)，例如阿卡波糖片結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)伯氨基，弱堿性，高水分下可以發(fā)生美拉德反應(yīng)，最好不與乳糖配伍；雙鍵不穩(wěn)定，易發(fā)生加成反應(yīng)、自由基反應(yīng)，避免高水分、金屬離子等。將風(fēng)險(xiǎn)在源頭“扼殺”，才能確保研發(fā)工作的順利推進(jìn)。基于對(duì)處方工藝的可放大性的考慮，在制劑工藝的小試研究階段，就盡可能選擇與批量放大生產(chǎn)、商業(yè)生產(chǎn)相匹配的設(shè)備，比如在普通濕法制粒工藝小試階段，使用流化床進(jìn)行干燥以適應(yīng)生產(chǎn)線，盡可能使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行小試確認(rèn)，這樣可以有效降低臨床備樣的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于液體注射劑，注射劑配方盡可能簡(jiǎn)單，按照歐盟滅菌決策樹(shù)開(kāi)展研究。

阿卡波糖的結(jié)構(gòu)

4）溶出相關(guān)問(wèn)題

藥學(xué)研發(fā)人員將API輔以一些輔料、采用適當(dāng)?shù)墓に囍瞥晒腆w制劑，如片劑或膠囊劑等，那接下來(lái)如何科學(xué)、有效的進(jìn)行制劑處方/工藝/輔料的篩選？主要評(píng)價(jià)指標(biāo)就是溶出度實(shí)驗(yàn)，由于藥物本身的水溶性大小或溶解速率不同，或者制劑因素對(duì)藥物溶解速率的影響等，使得溶出度有所差異。如何篩選溶出差異，就需要選擇具有區(qū)分力的溶出介質(zhì)，具有區(qū)分力的溶出介質(zhì)可以篩選出關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)下溶出方法的區(qū)分力，例如不同配方、不同工藝（硬度、崩解劑用量等）、不同API粒度等。臨床前研究過(guò)程中，根據(jù)API的BCS分類及滲透性繪制溶解度-PH曲線至關(guān)重要，由該數(shù)據(jù)可以初步判定該制劑是否為PH依賴性制劑，從而指導(dǎo)創(chuàng)新藥研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定。且在藥學(xué)研究過(guò)程中，要積累多種PH介質(zhì)的溶出曲線，積累關(guān)鍵批次的溶出曲線至關(guān)重要，通過(guò)溶出曲線的測(cè)定，可以評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性；可以評(píng)價(jià)批間/批內(nèi)樣品的質(zhì)量是否相一致；可以評(píng)價(jià)各類變更（如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī)模變更、原輔料來(lái)源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更等）是否會(huì)影響該制劑的內(nèi)在質(zhì)量。

例如某普通片劑的PH-溶解度依賴性曲線得知其無(wú)PH依賴性，不同批次樣品在四種介質(zhì)中無(wú)明顯差異，批間/批內(nèi)樣品內(nèi)在質(zhì)量相一致。

5）降解雜質(zhì)研究

在創(chuàng)新藥藥學(xué)研究過(guò)程中，要實(shí)時(shí)關(guān)注降解雜質(zhì)的研究，雜質(zhì)與藥物臨床使用的安全性密切相關(guān)，所以指定合理有效的藥物雜質(zhì)分析方法，控制藥物中的降解雜質(zhì)是一項(xiàng)非常重要的工作。首先要關(guān)注早期毒理樣品的雜質(zhì)研究，因?yàn)槎纠順悠返碾s質(zhì)水平是制劑限度制定的重要依據(jù)；其次關(guān)注原輔料的雜質(zhì)，早期拿到原料后，盡可能早的將API與全輔料簡(jiǎn)單混合或模擬制劑工藝，制成劑型考察其在不同影響因素條件下的雜質(zhì)產(chǎn)生情況；關(guān)注分析強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的雜質(zhì)，強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)又稱破壞性試驗(yàn)，是在人為設(shè)定的特殊條件下，如強(qiáng)酸性、強(qiáng)堿性、氧化、高溫、光照等引起藥物的降解，可一定程度上了解該藥品的內(nèi)在穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物；關(guān)注影響因素試驗(yàn)中產(chǎn)生的雜質(zhì)，拿到原料后要盡早做預(yù)穩(wěn)定性研究考察，對(duì)比原料和制劑的影響因素的穩(wěn)定性差異，其對(duì)于保證臨床用藥安全起著非常重要的作用。

新藥研發(fā)本身就很困難，而創(chuàng)新藥研發(fā)更為難上加難，雖然創(chuàng)新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大，但是高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)應(yīng)的高收益，回報(bào)豐厚，怎樣控制最少成本和最短的時(shí)間開(kāi)發(fā)出適合臨床所需的制劑產(chǎn)品，怎樣盡早開(kāi)發(fā)出和可上市的處方及工藝盡可能一致的產(chǎn)品是藥學(xué)研發(fā)人員所必須具備的責(zé)任和能力，為此我們還是要樹(shù)立正確的意識(shí)理念，藥學(xué)研發(fā)人員的宗旨還是要為臨床服務(wù)、為病人負(fù)責(zé)。

參考文獻(xiàn)

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[3] 劑型設(shè)計(jì)與處方前研究

[4] 藥劑學(xué)-第二章藥物制劑設(shè)計(jì)

[5] 干貨：API、制劑特性與溶出度、BE的相關(guān)性及案例分析PPT分享

[6] 謝沐風(fēng)，溶出曲線詳解優(yōu)質(zhì)PPT講義

[7] 強(qiáng)制降解試驗(yàn)在藥物雜質(zhì)分析上的作用