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EU GMP 附錄1《無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)》2020版已于2月20日發(fā)布，最新文件中多次提到多次提到污染控制策略。什么是污染控制策略？企業(yè)應(yīng)該怎樣編寫(xiě)自己的污染控制策略文件，又怎樣讓這個(gè)污染控制策略文件能夠更好地服務(wù)于生產(chǎn)和質(zhì)量管理，得到更加有效的無(wú)菌保障水平呢？我們今天來(lái)聊聊這個(gè)話題。

 

1. 什么是污染控制策略

 

根據(jù)指南，污染控制策略CCS的定義是這樣的：

Contamination Control Strategy (CCS) - A planned set of controls for microorganisms, pyrogens and particulates, derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to active substanc, excipient and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specification, and the associated methods and frequency of monitoring and control.

 

污染控制策略（CCS) - 來(lái)自于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫?，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，所計(jì)劃的一套對(duì)微生物、熱源和微粒的控制。這些控制包括與原料藥、輔料、藥品的物料和組分、設(shè)施和設(shè)備操作條件、過(guò)程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的參數(shù)和屬性，以及相關(guān)的監(jiān)測(cè)和控制的方法及頻次。

 

因此，污染控制策略CCS，是無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量相關(guān)的一整套對(duì)微粒、熱源和微生物污染的控制措施和方法的綜合。

 

在指南正文中，共有36處提到了CCS。分別是：

 

2.3，要求實(shí)施CCS，規(guī)定所有關(guān)鍵控制點(diǎn)，評(píng)估所有控制（設(shè)計(jì)、程序、技術(shù)和組織）的效果，監(jiān)控與污染相關(guān)的管理措施。要求CCS定期更新，持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)和控制方法。

2.5，提出了開(kāi)發(fā)CCS要考慮和包含的所有因素。

2.6，要求考慮污染控制及生命周期，持續(xù)定期回顧更新。

3.1，要求在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)CCS。

4.3，4.12，4.16， 4.22， 4.23， 4.32， 4.34，從設(shè)施的各個(gè)方面要求考慮CCS，包括RABS和隔離器的應(yīng)用、物料氣閘和物料傳遞控制消毒、壓差指示、隔離器的消毒和背景環(huán)境級(jí)別、手套更換頻次、單向流的風(fēng)速、BCD級(jí)的風(fēng)速等。

5.1，提出詳細(xì)的、書(shū)面的設(shè)備設(shè)計(jì)（包括工藝和儀表圖）是CCS持續(xù)回顧的一部分，并應(yīng)保持更新。

6.1， 6.13， 6.23，提出了公用系統(tǒng)中對(duì)質(zhì)量有影響的部分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是CCS的一部分，對(duì)于水系統(tǒng)的持續(xù)監(jiān)控、取樣程序應(yīng)反映出CCS的要求，以及真空和冷卻系統(tǒng)的定期清潔和消毒應(yīng)在CCS中考慮。

7.10，7.14， 提出了人員及其裝備對(duì)于CCS的影響的考慮。例如，如果需要移動(dòng)電話裝備的話，它的消毒和清潔；如果CD級(jí)從事的活動(dòng)有污染風(fēng)險(xiǎn)的話，戴手套等。

8.8，8.9，8.82，8.96， 8.101，8.107，8.110， 8.112， 8.119，8.122，提到了在無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中的各種過(guò)程對(duì)于CCS的考慮，要求CCS規(guī)定無(wú)菌制備工藝的風(fēng)險(xiǎn)控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控要求和效果審核。密封系統(tǒng)、除菌過(guò)濾系統(tǒng)、連續(xù)生產(chǎn)、FFS、凍干過(guò)程、完整性、SUS系統(tǒng)等。

9.1，9.4，9.15，9.20，9.24，9.33，9.38，提出了在環(huán)境活性和非活性微粒監(jiān)控過(guò)程中，以及在無(wú)菌工藝模擬過(guò)程中與CCS相關(guān)的考慮。

10.2，10.7，提出了在無(wú)菌產(chǎn)品的質(zhì)量控制QC活動(dòng)過(guò)程中要考慮的CCS，如建立物料和中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，以及對(duì)有效期很短無(wú)法進(jìn)行產(chǎn)品無(wú)菌檢查后才能出廠放行的產(chǎn)品的CCS考慮。

 

2. CCS應(yīng)該在我們的文件體系中的哪個(gè)位置？

 

根據(jù)對(duì)于CCS的理解，CCS在我們的文件體系中，應(yīng)該屬于一個(gè)主文件的性質(zhì)。它是一些相關(guān)的SOP、驗(yàn)證、確認(rèn)文件的基礎(chǔ)，而那些文件的更新、數(shù)據(jù)的分析等，又反過(guò)來(lái)影響CCS的內(nèi)容，需要定期進(jìn)行審核、評(píng)價(jià)和更新。

 

CCS應(yīng)該是一個(gè)或多個(gè)文件，而且內(nèi)容非常龐大，建議以生產(chǎn)線為單位去編寫(xiě)自己企業(yè)的CCS，比如，某個(gè)生產(chǎn)車間，所生產(chǎn)的一個(gè)或多個(gè)產(chǎn)品，形成一個(gè)CCS文件。為什么建議一個(gè)車間的在一起呢？因?yàn)樗鼈兊膹S房設(shè)施、設(shè)備、人員方面基本一致，工藝過(guò)程也基本類似。

 

所以，根據(jù)各個(gè)企業(yè)的不同情況，首先，將CCS文件放在你們的主文件的框架目錄下。然后，根據(jù)自己的情況，設(shè)計(jì)一個(gè)或多個(gè)CCS文件，如：

***車間污染控制策略

***車間***產(chǎn)品污染控制策略

 

需要注意的是：同一個(gè)車間如果生產(chǎn)不同的產(chǎn)品，即使你把不同的產(chǎn)品分別放在不同的污染控制策略文件中，在一個(gè)產(chǎn)品的污染控制策略中，也要分析和評(píng)估其它共線產(chǎn)品的干預(yù)操作等對(duì)本產(chǎn)品的污染控制的影響。

 

此外，污染控制策略文件，特定指的是三類污染的控制：微生物、微粒、熱源。其它活性物質(zhì)的化學(xué)殘留的污染控制，并不在這個(gè)范圍內(nèi)，那個(gè)通過(guò)清潔驗(yàn)證去證明就可以了。但是，清潔方法在去除化學(xué)物質(zhì)殘留方面雖然不在污染控制策略文件的范圍中，清潔方法同時(shí)也在去除微粒、微生物和熱源，這些，是要在污染控制策略中做考慮的。

 

3. CCS的內(nèi)容及框架組成

 

在指南2.5中，提到了污染控制策略CCS要考慮的因素包括但不限于：

工藝和車間設(shè)計(jì)

設(shè)施和設(shè)備

人員

公用系統(tǒng)

原料控制，包括中控

產(chǎn)品包裝和密封

供應(yīng)商批準(zhǔn)（特別指與污染控制相關(guān)的供應(yīng)商，如組分部件委外滅菌的，以及直接接觸產(chǎn)品的部件的供應(yīng)商）

委外的服務(wù)，如果有的話

工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

工藝驗(yàn)證

預(yù)防性維護(hù)

清潔消毒

監(jiān)控系統(tǒng)

趨勢(shì)

以上的綜合

 

結(jié)合CCS的定義（來(lái)自于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫?，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，所計(jì)劃的一套對(duì)微生物、熱源和微粒的控制），一個(gè)完整的CCS文件，它的內(nèi)容框架，建議包括以下五個(gè)部分：

基本信息

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

控制策略

效果評(píng)價(jià)

相關(guān)文件

 

以下我們來(lái)分別講述這幾個(gè)部分：

 

4. 基本信息

 

上次的推文中，我們建議每個(gè)無(wú)菌車間編寫(xiě)一套CCS文件。因?yàn)闊o(wú)論你是專線生產(chǎn)還是共線生產(chǎn)，在這個(gè)車間里，廠房、設(shè)備、公用系統(tǒng)、人員等的基本情況是一樣的或基本類似的。

 

基本信息這個(gè)模塊，是為后面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做基礎(chǔ)的。在基本信息這個(gè)部分，我們需要描述的是：我們所建立的這個(gè)CCS，是對(duì)于哪個(gè)車間生產(chǎn)線來(lái)建立的。

 

車間的基本情況：車間布局，潔凈級(jí)別設(shè)計(jì)及潔凈區(qū)分布，人流物流傳遞、現(xiàn)場(chǎng)的報(bào)警系統(tǒng)、廠房的相關(guān)驗(yàn)證/確認(rèn)情況。不需要全部詳細(xì)描述，寫(xiě)重點(diǎn)內(nèi)容及結(jié)論，可以用列清單的形式鏈接到相關(guān)的文件中。 

 

設(shè)備的基本情況：車間的關(guān)鍵設(shè)備的基本情況（從哪里到哪里是密閉系統(tǒng)、滅菌設(shè)備的基本情況及監(jiān)控、滅菌后部件的傳遞如果是通過(guò)設(shè)備的話，這個(gè)傳遞設(shè)備的基本情況，密閉系統(tǒng)的完整性控制情況、除菌過(guò)濾系統(tǒng)的情況等）。

 

產(chǎn)品的基本情況：在這個(gè)車間生產(chǎn)幾個(gè)產(chǎn)品？分別是哪些？基本的工藝路線是怎樣的？關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)是什么（注意，這里的關(guān)鍵控制點(diǎn)，并不是產(chǎn)品工藝規(guī)程里的所有關(guān)鍵控制點(diǎn)，而是關(guān)注工藝中污染的關(guān)鍵控制點(diǎn)，比如，除菌過(guò)濾前的生物負(fù)載、除菌過(guò)濾器的完整性、滅菌包材的傳遞、分裝過(guò)程的環(huán)境條件控制、包裝過(guò)程的密封性保障等）。這里同樣不需要全部都詳細(xì)描述，寫(xiě)重點(diǎn)內(nèi)容及結(jié)論，列清單鏈接文件。需要注意的是，如果共線生產(chǎn)的多個(gè)品種的工藝過(guò)程有差異，要描述出來(lái)，以便確定在后續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中是分線來(lái)做還是按最差狀況來(lái)進(jìn)行評(píng)估。

 

人員的基本情況：分幾班，每班的最長(zhǎng)工作時(shí)間，對(duì)人員資質(zhì)的要求，對(duì)人員操作的日常監(jiān)控情況、關(guān)鍵區(qū)域的人員管理（比如，最多幾個(gè)人？是否需要頻繁出入？出入過(guò)程的更衣和消毒、監(jiān)控等）。建立的相關(guān)控制文件，以清單鏈接。

 

公用系統(tǒng)的基本情況：HVAC的設(shè)置與報(bào)警、確認(rèn)與監(jiān)控，空氣過(guò)濾器的完整性測(cè)試情況，除菌過(guò)濾系統(tǒng)的情況，相關(guān)的水系統(tǒng)與產(chǎn)品工藝用水的情況、真空系統(tǒng)、氮?dú)饣蚩諝庀到y(tǒng)。。。所有的基本情況描述，描述的重點(diǎn)都是現(xiàn)在的狀況及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)的考慮，以便為后續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做基礎(chǔ)。

 

原料控制及中控的基本情況：原料（包括包材）中控制了哪些與污染相關(guān)的項(xiàng)目（比如，極易滋生微生物的原料，在潔凈條件下密閉出料，并在原料放行時(shí)和投料時(shí)進(jìn)行生物負(fù)載的檢測(cè)，比如，包材在滅菌前使用純化水和注射用水如何清洗以降低微生物、微粒和熱源的負(fù)載到什么程度）。

 

產(chǎn)品包裝和密封的基本情況：也可以在產(chǎn)品工藝的基本情況中一起進(jìn)行描述，也可以單列，重點(diǎn)是包裝過(guò)程的描述和對(duì)密封性的檢查確認(rèn)方法，以便分析存在的風(fēng)險(xiǎn)。

 

供應(yīng)商的基本情況：這里主要寫(xiě)使用外購(gòu)的滅菌部件的話所涉及的供應(yīng)商，比如外購(gòu)已滅菌的包材、外購(gòu)已滅菌的消毒劑。列出來(lái)有哪些部件，這些供應(yīng)商如何管理，你們?nèi)绾握J(rèn)可他們提供的東西（供應(yīng)商審計(jì)？供應(yīng)商提供的工藝過(guò)程參數(shù)證明和檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)？你們自己的入廠抽檢？。。。）

 

委外的基本情況：如果有滅菌或清潔的過(guò)程是委外的，甚至包括環(huán)境清潔是委外的，這個(gè)管理的基本情況。

 

工藝的基本情況：這個(gè)建議和產(chǎn)品的基本情況合并在一起寫(xiě)。單獨(dú)寫(xiě)也可以。

 

工藝驗(yàn)證的基本情況：這個(gè)不需要寫(xiě)詳細(xì)的工藝驗(yàn)證，更關(guān)注的是你的無(wú)菌工藝模擬，以及你的工藝驗(yàn)證過(guò)程中與微粒、微生物、熱源控制相關(guān)的參數(shù)的驗(yàn)證情況。這項(xiàng)也可以合并在產(chǎn)品的基本情況中。也就是說(shuō)，產(chǎn)品的基本情況，包括產(chǎn)品、工藝過(guò)程、工藝驗(yàn)證（及無(wú)菌工藝模擬）。

 

預(yù)防性維護(hù)的基本情況：講述哪些設(shè)備、設(shè)施是要在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)的，多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行一次，如果進(jìn)行維護(hù)是否會(huì)破壞環(huán)境的潔凈度，如何進(jìn)行后續(xù)的處理等。

 

清潔消毒的基本情況：環(huán)境、關(guān)鍵區(qū)域、設(shè)備、人員清潔消毒的基本情況。這個(gè)部分也可以分別在廠房設(shè)施、設(shè)備、人員、公用系統(tǒng)的基本情況中做描述。

 

監(jiān)控系統(tǒng)的基本情況：目前建立了哪些監(jiān)控系統(tǒng)，這些系統(tǒng)監(jiān)控的參數(shù)、數(shù)據(jù)的取得、報(bào)警的處理等是怎樣的基本情況。注意，一些工藝參數(shù)的自動(dòng)監(jiān)控（比如結(jié)晶溫度）不需要在這里描述，除非它的探頭造成了潛在的污染（不易清洗、滅菌后有殘液）。

 

趨勢(shì)的基本情況：目前建立了對(duì)哪些系統(tǒng)的趨勢(shì)分析（只是與微生物、微粒、熱源相關(guān)的控制系統(tǒng)），趨勢(shì)情況如何？在趨勢(shì)中發(fā)生的偏差及根源調(diào)查和處理的情況、CAPA的情況等。趨勢(shì)的基本情況同時(shí)也是【效果評(píng)價(jià)】框架下需要進(jìn)行匯總和回顧的內(nèi)容。

 

其它。

 

5. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

在基本信息中，我們分別對(duì)以下幾部分的基本信息進(jìn)行了描述，描述的重點(diǎn)在于了解這些模塊的基本情況，基于對(duì)硬件和軟件的了解和工藝過(guò)程的認(rèn)知，尤其是對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的思考來(lái)進(jìn)行描述：

 

工藝和車間設(shè)計(jì)

設(shè)施和設(shè)備

人員

公用系統(tǒng)

原料控制，包括中控

產(chǎn)品包裝和密封

供應(yīng)商批準(zhǔn)（特別指與污染控制相關(guān)的供應(yīng)商，如組分部件委外滅菌的，以及直接接觸產(chǎn)品的部件的供應(yīng)商）

委外的服務(wù)，如果有的話

工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

工藝驗(yàn)證

預(yù)防性維護(hù)

清潔消毒

監(jiān)控系統(tǒng)

趨勢(shì)

 

有了基本信息以后，我們就可以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估了。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以使用你們公司規(guī)定的任何適用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，或多種工具的結(jié)合，比如魚(yú)骨圖+FMEA。

 

魚(yú)骨圖的主骨干是污染，側(cè)骨干是上面列的這些方面，更小的魚(yú)刺，根據(jù)自己公司的情況，盡可能考慮得更全面些。相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)考慮點(diǎn)，也可以參考指南中的相關(guān)章節(jié)。在指南中提到了CCS的條款，我們列在了【怎么編寫(xiě)污染控制策略】的推文【1】中。

 

使用FMEA，設(shè)定每個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)/錯(cuò)誤發(fā)生的可能性、影響的重要性、被檢測(cè)到的可能性三個(gè)要素的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每根魚(yú)刺進(jìn)行評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)值大于認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)建立控制策略。

 

6. 控制策略

 

將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估里確定的所有控制策略匯總在一起，就形成了CCS的控制策略部分。

 

要注意的是：

 

1）每一項(xiàng)控制策略都來(lái)自于【風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估】（來(lái)源基礎(chǔ)），而該風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估又來(lái)源于【基本信息】相應(yīng)的“魚(yú)骨頭”上的“魚(yú)刺”。當(dāng)魚(yú)變了，魚(yú)骨變了，魚(yú)刺也會(huì)相應(yīng)變化，控制策略可能也就需要更新了。

 

2）每一項(xiàng)控制策略，都要有相應(yīng)的文件數(shù)據(jù)支持，如果文件和數(shù)據(jù)還沒(méi)有建立，要有責(zé)任人和完成時(shí)限。

 

也就是說(shuō)：控制策略基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，落地于實(shí)施的文件和數(shù)據(jù)。

 

7. 效果評(píng)價(jià)

 

在CCS文件的這個(gè)部分，要規(guī)定對(duì)策略中的哪些數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析或評(píng)價(jià)，誰(shuí)來(lái)負(fù)責(zé)這個(gè)評(píng)價(jià)，多長(zhǎng)時(shí)間評(píng)價(jià)一次，評(píng)價(jià)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是怎樣的。以及：當(dāng)實(shí)施了這些控制策略以后，根據(jù)得到的數(shù)據(jù)或結(jié)果，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估部分的這個(gè)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，它的風(fēng)險(xiǎn)值在控制后達(dá)到了多少？是否到了能夠認(rèn)可的程度？如果仍然不能認(rèn)可，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并返回去修訂控制策略。

 

效果評(píng)價(jià)的所有內(nèi)容不需要全部都放在CCS文件里。在CCS文件里規(guī)定評(píng)價(jià)的內(nèi)容、頻次、責(zé)任人或部門(mén)、出現(xiàn)不良趨勢(shì)時(shí)的處理程序。此外，匯總上一評(píng)價(jià)階段的相關(guān)評(píng)價(jià)結(jié)果，以及對(duì)應(yīng)的文件/報(bào)告/記錄的編號(hào)即可。

 

效果評(píng)價(jià)認(rèn)可，則定期再評(píng)價(jià)；

 

效果評(píng)價(jià)不認(rèn)可，重新評(píng)估并更新控制策略，再評(píng)價(jià)；

 

相關(guān)的部分發(fā)生變更時(shí)，更新評(píng)估、控制策略、效果評(píng)價(jià)的相應(yīng)內(nèi)容。

 

8. 相關(guān)文件

 

根據(jù)前面的描述，在【相關(guān)文件】這個(gè)部分，是一些文件的清單。它包括以下幾個(gè)模塊的相關(guān)文件：

1）支持基本信息的相關(guān)文件清單

2）支持控制策略的相關(guān)文件清單

3）支持效果評(píng)價(jià)的相關(guān)文件清單。

 

把文件列成上述三個(gè)部分的清單即可。

 

另外，在CCS中還要強(qiáng)調(diào)，在相關(guān)的基本信息發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估、更新控制策略，并更新評(píng)價(jià)內(nèi)容。這個(gè)強(qiáng)調(diào)，可以放在CCS文件的任何一個(gè)部分，建議放在最后或者在【基本信息】這個(gè)模塊的部分。CCS是一個(gè)永遠(yuǎn)動(dòng)態(tài)、定期更新的文件。

 

9. 寫(xiě)在最后

 

1）每個(gè)企業(yè)的情況都不相同，因此，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制策略、效果評(píng)價(jià)這幾個(gè)模塊，我們沒(méi)辦法詳細(xì)地講解。只能根據(jù)自己的情況去思考和編寫(xiě)。記住它們之間的相互關(guān)聯(lián)性，這不僅使得你的文件更有邏輯，也使得你的思路更有邏輯。

 

2）沒(méi)有一次就寫(xiě)到最好的CCS文件（其它文件也一樣），先按這個(gè)思路去思考、做出來(lái)，然后在實(shí)施的過(guò)程中，再根據(jù)認(rèn)知的提升、對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的思考的提升、對(duì)積累的數(shù)據(jù)的分析，不斷地更新文件，達(dá)到更好。你得到的不是一個(gè)更好的CCS文件，而是一個(gè)更好、又更好的質(zhì)量保證狀態(tài)。

 

3）一個(gè)小Tip是，先做魚(yú)骨圖。在往魚(yú)骨圖上添肉添刺時(shí)，對(duì)相關(guān)部分的基本信息進(jìn)行梳理，做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在這個(gè)過(guò)程中，你會(huì)加深對(duì)【基本信息】的了解，對(duì)【潛在風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)】的認(rèn)知，于是建立了相應(yīng)的【控制策略】。做完【風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估】和【控制策略】以后，再寫(xiě)【效果評(píng)價(jià)】（評(píng)價(jià)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，規(guī)定定期再評(píng)價(jià)的相關(guān)要求）。然后再回頭寫(xiě)【基本信息】，最后寫(xiě)【相關(guān)文件】。