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1    實(shí)時(shí)放行檢測(cè)

實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（Real Time Release Testing，RTRT）是指通過(guò)測(cè)量工藝參數(shù)和物料屬性來(lái)評(píng)價(jià)和保證中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的能力。RTRT與PAT密不可分。PAT提供了一種控制和追溯的手段，并不一定導(dǎo)致RTRT的發(fā)生，但是反之，實(shí)現(xiàn)RTRT所需的工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性監(jiān)測(cè)信息，很難通過(guò)PAT以外的其他方式獲取，因此PAT的最終目標(biāo)之一就是實(shí)現(xiàn)RTRT。
RTRT是“升級(jí)版”的參數(shù)放行。參數(shù)放行主要針對(duì)最終滅菌制劑，通過(guò)對(duì)已驗(yàn)證的滅菌工藝參數(shù)的監(jiān)控來(lái)免除放行檢測(cè)的無(wú)菌項(xiàng)目，以加快放行速度；而RTRT適用于所有藥品，監(jiān)控的對(duì)象也擴(kuò)大到工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性。如果RTRT能夠覆蓋物料所有的CQA，那么終產(chǎn)品就可以免檢直接放行；反之，如果RTRT不能覆蓋到物料所有的CQA，就需要補(bǔ)充執(zhí)行針對(duì)這部分CQA的終產(chǎn)品檢驗(yàn)。RTRT是一個(gè)過(guò)程和手段，并不代表放行這一個(gè)動(dòng)作。RTRT和終產(chǎn)品檢驗(yàn)都可以支持批放行決策，但還要考慮批生產(chǎn)記錄、GMP 情況以及質(zhì)量體系情況，通過(guò)綜合評(píng)估來(lái)確定產(chǎn)品能否放行。
原則上，一旦建立了產(chǎn)品的RTRT，就必須要把這一控制策略應(yīng)用于批放行決策，不能再依賴終產(chǎn)品檢驗(yàn)。即使RTRT的結(jié)果超標(biāo)，也不能通過(guò)對(duì)終產(chǎn)品補(bǔ)充檢驗(yàn)來(lái)支持放行（即使終產(chǎn)品檢驗(yàn)合格）。對(duì)于RTRT的任何超標(biāo)均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并跟蹤其趨勢(shì)，根據(jù)調(diào)查結(jié)果做出是否放行的決策。另一方面，實(shí)施RTRT也不代表產(chǎn)品完全不需要進(jìn)行常規(guī)檢驗(yàn)。因?yàn)镽TRT僅能證明產(chǎn)品放行時(shí)質(zhì)量符合要求，卻無(wú)法證明產(chǎn)品在貨架期內(nèi)質(zhì)量始終符合要求。仍然需要建議一套常規(guī)檢驗(yàn)的方法和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，用于產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究和貨架期測(cè)試。

2    停留時(shí)間分布

生產(chǎn)線運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，物料依次連續(xù)流經(jīng)各個(gè)設(shè)備，物料中某個(gè)質(zhì)點(diǎn)經(jīng)過(guò)一定容積的一臺(tái)設(shè)備或容器，從進(jìn)入到離開(kāi)所歷經(jīng)的時(shí)間叫做停留時(shí)間（Residence Time）。由于難以追蹤大量物料中某一個(gè)質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)，在宏觀層面，將處于受控狀態(tài)的一臺(tái)設(shè)備或容器所包含的物料質(zhì)量（體積）除以物料的質(zhì)量流速（體積流速），就得到了物料在這臺(tái)設(shè)備或容器的平均停留時(shí)間（Mean Residence Time，MRT）。MRT可以理解為一個(gè)設(shè)備或單元操作處理和轉(zhuǎn)化物料所需要的平均時(shí)間。
如果物料中所有質(zhì)點(diǎn)都以相同的時(shí)間流經(jīng)一個(gè)設(shè)備或單元操作，那么這個(gè)系統(tǒng)被稱為平推流系統(tǒng)（Plug Flow System）。比如前文介紹的PFR，由于物料在徑向流速處處相等，因此所有物料質(zhì)點(diǎn)都花費(fèi)了同樣的時(shí)間穿過(guò)反應(yīng)器。對(duì)于平推流系統(tǒng)，所有質(zhì)點(diǎn)的停留時(shí)間與MRT相等。理想的平推流系統(tǒng)物料不發(fā)生返混，任何輸入物料的質(zhì)量波動(dòng)和工藝波動(dòng)也會(huì)直接反映在輸出物料中。反之，如果物料中所有質(zhì)點(diǎn)的停留時(shí)間都不盡相同，也即意味著系統(tǒng)中部分物料停留時(shí)間長(zhǎng)，部分物料停留時(shí)間短，這種系統(tǒng)被稱為返混系統(tǒng)（Back Mixing System）。比如前文介紹的CSTR，在一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)，輸入的物料直接與容器內(nèi)所有物料混合，同一時(shí)間輸入的物料不可能在同一時(shí)間輸出。理論上輸入返混系統(tǒng)的物料有可能立刻就被輸出，也可能一直停留在系統(tǒng)內(nèi)。因此對(duì)于返混系統(tǒng)，輸入物料的質(zhì)量波動(dòng)不會(huì)直接引起輸出物料相對(duì)應(yīng)幅度的波動(dòng)，而是會(huì)緩慢地作用于系統(tǒng)所容納的物料中。輸出物料質(zhì)量波動(dòng)的變化率取決于設(shè)備/容器的特征、停留體積和返混程度。
用于描述返混程度的函數(shù)就是停留時(shí)間分布（Residence Time Distribution，RTD）函數(shù)。RTD描繪了物料在設(shè)備/單元操作內(nèi)停留不同時(shí)間的可能性，函數(shù)圖像峰形越寬，表示停留時(shí)間可能的變化范圍越大，也意味著返混（軸向混合）越明顯。圖1展示了CSTR系統(tǒng)內(nèi)含有不同反應(yīng)釜數(shù)量時(shí)的模擬RTD曲線，反應(yīng)釜數(shù)量N取1~90；橫坐標(biāo)θ表示無(wú)量綱的停留時(shí)間參數(shù)（即停留時(shí)間與MRT的比值）；縱坐標(biāo)Eθ代表無(wú)量綱的分布特征值，Eθ越大，表示該θ值的出現(xiàn)概率越大。從圖中可以看出，N取值越大，RTD峰形越窄，θ峰值越接近1，返混程度越?。划?dāng)N→∞時(shí)，圖像將會(huì)在θ=1處出現(xiàn)一條垂直線段，此時(shí)系統(tǒng)即成為一個(gè)理想的平推流系統(tǒng)。因此在CSTR系統(tǒng)中，在保持系統(tǒng)其他參數(shù)不變的情況下，所包含的反應(yīng)釜數(shù)量越多，系統(tǒng)返混程度就越低，越趨近于平推流系統(tǒng)。

研究RTD曲線可以幫助理解工藝波動(dòng)對(duì)物料的影響，尤其是當(dāng)工藝出現(xiàn)偏差時(shí)，RTD能夠幫助追溯到那些受影響的產(chǎn)品，保留未受影響的產(chǎn)品，從而減少浪費(fèi)。RTD可以通過(guò)物料追蹤實(shí)驗(yàn)或工藝建模來(lái)獲得。Simonaho等人報(bào)道了一種測(cè)量連續(xù)式混合機(jī)RTD曲線的方法，研究使用了一個(gè)含5%乙酰氨基酚作為API的片劑連續(xù)生產(chǎn)線，API濃度通過(guò)混合機(jī)出料口的NIR探頭測(cè)量。在生產(chǎn)線正常運(yùn)轉(zhuǎn)，NIR基線穩(wěn)定時(shí)，手動(dòng)一次性向混合機(jī)進(jìn)料口投入10 g對(duì)乙酰氨基酚API，以該時(shí)間為零點(diǎn)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)出料口的API濃度，即可獲得API濃度-時(shí)間曲線，再通過(guò)歸一化方法獲得該設(shè)備在一定參數(shù)條件下的RTD曲線。Mangal等人報(bào)道了另一種利用示蹤劑研究RTD的方法，在正常運(yùn)轉(zhuǎn)的設(shè)備中加入20 g由20%氧化鐵紅示蹤劑與80%輔料混合成的料帶，由于氧化鐵紅的濃度直接表現(xiàn)為輸出物料的顏色深淺，因此該研究通過(guò)ExtruVis 3圖像采集和分析系統(tǒng)就能夠直接獲得當(dāng)前工藝參數(shù)下的RTD曲線。

3    設(shè)備開(kāi)停機(jī)的物料停留

連續(xù)制造與傳統(tǒng)批生產(chǎn)的另一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別在于連續(xù)制造有明顯的開(kāi)停機(jī)過(guò)程。傳統(tǒng)生產(chǎn)模式中所有物料一次性投入到設(shè)備中、開(kāi)機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)、經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后停機(jī)、一次性移出所有產(chǎn)品；連續(xù)制造工藝的生產(chǎn)線開(kāi)機(jī)時(shí)，此時(shí)所有物料都應(yīng)位于喂料器的料斗內(nèi)，生產(chǎn)線上并沒(méi)有待處理的物料。隨著時(shí)間推移，物料逐漸依次加載至生產(chǎn)線上的各個(gè)設(shè)備，設(shè)備逐漸從初始化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槭芸貭顟B(tài)；生產(chǎn)結(jié)束前喂料器料斗清空，物料逐漸依次離開(kāi)生產(chǎn)線上的各個(gè)設(shè)備，待生產(chǎn)線上所有物料均輸出為產(chǎn)品后，生產(chǎn)線停機(jī)。因此連續(xù)制造設(shè)備在開(kāi)停機(jī)過(guò)程中都需要經(jīng)歷一個(gè)物料加載和卸載的狀態(tài)，這一狀態(tài)對(duì)物料轉(zhuǎn)化和產(chǎn)品質(zhì)量的影響是需要著重研究的。
Simonaho等人記錄了一條干法制粒片劑連續(xù)制造生產(chǎn)線的開(kāi)機(jī)操作：生產(chǎn)線的批量為20 kg/h，0 min時(shí)開(kāi)啟喂料機(jī)和混合機(jī)，15 min時(shí)開(kāi)啟干法制粒機(jī)，20 min時(shí)開(kāi)啟壓片機(jī)，得到第一片產(chǎn)品，此時(shí)整條生產(chǎn)線上加載的物料總質(zhì)量為6.6 kg。關(guān)機(jī)時(shí)也是類似的情況，因此對(duì)于這條20 kg/h的生產(chǎn)線，一次開(kāi)關(guān)機(jī)操作就有10 kg以上的產(chǎn)品需要報(bào)廢處理，產(chǎn)生了巨大的浪費(fèi)。因此Matsunami等人也指出對(duì)于連續(xù)制造技術(shù)，研究如何減少開(kāi)關(guān)機(jī)期間的物料浪費(fèi)對(duì)于提高收率、降低成本具有重要意義。尤其是對(duì)于臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，每批所需的總批量并不多，開(kāi)關(guān)機(jī)步驟造成了很大比例的浪費(fèi)。Byrn等人提到了一種可行的方法，即在開(kāi)機(jī)前先混合機(jī)加料至滿載，以批生產(chǎn)的方式（既不輸出物料也不再輸入物料）先單獨(dú)運(yùn)行幾分鐘，待混合均勻后再轉(zhuǎn)為連續(xù)模式，這樣就可以減少可觀的物料浪費(fèi)。但需要注意的是，這種模擬批生產(chǎn)的運(yùn)行方式無(wú)法符合連續(xù)制造中的“受控狀態(tài)”，因此需要加強(qiáng)對(duì)該部分物料的檢測(cè)，并充分驗(yàn)證這種工藝模式的穩(wěn)健性。

4 結(jié)語(yǔ)

連續(xù)制造和智能制造是“工業(yè)4.0”時(shí)代繞不過(guò)的話題。盡管制藥行業(yè)受限于法規(guī)和合規(guī)原因，對(duì)于新技術(shù)新概念的接納要慢于其他行業(yè)，但相信未來(lái)會(huì)有越來(lái)越多的企業(yè)嘗試和接納連續(xù)制造這一高效率低成本的技術(shù)作為發(fā)展的方向。目前國(guó)際法規(guī)環(huán)境也在逐漸開(kāi)放和接納新技術(shù)，F(xiàn)DA和PMDA已經(jīng)發(fā)布了連續(xù)制造的有關(guān)指南，ICH《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》指南也在起草中。因此本文也呼吁中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)盡快研究制訂相關(guān)指南，引導(dǎo)有能力的國(guó)內(nèi)企業(yè)試點(diǎn)連續(xù)制造等新技術(shù)，分享科技進(jìn)步帶來(lái)的紅利。
（全文完）
 
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