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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-06-23 14:19
清潔方法
Q 28：設(shè)備清潔培養(yǎng)基是直接在32度培養(yǎng)還是先在20～25度培養(yǎng)3天再在32度培養(yǎng)2天？
解答：
如果要通過國內(nèi)的認(rèn)證，采用30-35度培養(yǎng)沒有問題，通過國外的認(rèn)證需要兩個溫度培養(yǎng)。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 27：化學(xué)合成醫(yī)藥中間體是否需要每批生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清洗？
解答：
一般來說，清洗驗證應(yīng)當(dāng)針對那些如果受到污染或偶然帶入異物就會對原料藥的質(zhì)量帶來極大危險的情況或工序。例如，在生產(chǎn)的前期階段，可能就無需驗證設(shè)備的清洗程序，那里的殘留物會被后面的純化步驟除去。
理由：
N/A
參考：
ICH Q7 12.7
Q 26：設(shè)備CIP清洗能力考察方法。
解答：
選擇核黃素實驗確認(rèn)設(shè)備清洗的覆蓋率，確認(rèn)清洗無死角。再針對最差條件產(chǎn)品進(jìn)行清洗確認(rèn)，確認(rèn)設(shè)備的清洗效果。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 25：清潔驗證分析方法驗證中硅膠板回收率只有30-40%，如何調(diào)查及應(yīng)對？
解答：
清潔驗證分析方法中回收率包括兩步回收率，取樣回收率與提取回收率，綜合后得到最終的回收率。針對回收率過低需要逐步分析，確定是取樣回收率還是提取回收率的問題。如果是取樣回收率的問題，則需要對取樣程序進(jìn)行調(diào)整，例如更換取樣溶劑或增加棉簽數(shù)量等方法；如果是提取回收率的問題，則需要對提取流程進(jìn)行調(diào)整，例如更換提取溶劑或增加提取時間溫度等。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 24：如何有效的去除生產(chǎn)設(shè)備表面的內(nèi)毒素
解答：
根據(jù)內(nèi)毒素的理化性質(zhì)，選擇去除內(nèi)毒素的方法包括：1、高溫；2、水沖洗；3、活性炭吸附；4、酸堿破壞；5、雙氧水等氧化劑破壞
理由：
根據(jù)內(nèi)毒素的性質(zhì)：1、不耐熱性；2、水溶性；3、被吸附性；4、不耐酸堿性；5、不耐氧化性
參考：
N/A
Q 23：API在成品中的含量檢測方法是滴定法，在清潔驗證中的分析方法是否必須與成品一致？
解答：
經(jīng)過驗證的分析方法，均可用于清潔驗證中殘留物的檢測。成品的檢測方法可作為參考，不要求必須與成品檢測方法一致。
理由：
分析方法只要能滿足預(yù)期的目的，均可用于清潔驗證實施
參考：
PDA TR29 （Revised 2012）Points to consider for Cleaning Validation 7.2
PDA技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點 7.2
Q 22：膠塞清洗機清洗后可見異物的檢測，是取膠塞還是取清洗膠塞的水？具體怎么操作？標(biāo)準(zhǔn)是什么？有參照的法規(guī)嗎？
解答：
膠塞清洗后有目測標(biāo)準(zhǔn)，取清洗后的淋洗水檢測不溶性微粒。標(biāo)準(zhǔn)建議參考注射用水標(biāo)準(zhǔn)。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 21：非無菌原料藥清潔驗證需要做微生物檢測嗎？
解答：
不需要，成品無微生物要求，清洗也沒有必要滅菌。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 20：清潔驗證中棉簽擦拭和淋洗水采樣，做清洗后保留時間考察，分別應(yīng)該用那種培養(yǎng)基培養(yǎng)計數(shù)？不需要用SDA培養(yǎng)基做真菌和酵母菌嗎？
解答：
擦拭和淋洗水都用TSA培養(yǎng)基。不需要，TSA是可以培養(yǎng)真菌和酵母菌的。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 19：清潔驗證中目標(biāo)化合物產(chǎn)品是采用滴定法測含量，清潔驗證過程中可不可以用檢測TOC來代替殘留呢？
解答：
可以用TOC法進(jìn)行清潔驗證，前提是必須已經(jīng)完成分析方法驗證。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 18：最終滅菌大輸液產(chǎn)品，目前生產(chǎn)結(jié)束后馬上進(jìn)行大清洗，按規(guī)定在換批生產(chǎn)前再次進(jìn)行清洗?，F(xiàn)在準(zhǔn)備更換程序，去除生產(chǎn)前的清洗工序，需要做哪些工作？
解答：
可以在清潔驗證時加上清潔后的維持時間驗證，在這個時間內(nèi)不用再清洗。針對現(xiàn)狀可以做一個補充驗證，增加清潔后維持時間測試并對其驗證，并對SOP進(jìn)行升級更改清潔程序。
理由：
清潔保持時間為設(shè)備清潔結(jié)束至下一次使用的時間，可能用于產(chǎn)品制備或者進(jìn)行在線滅菌。需要重點關(guān)注的是外部污染的可能性和微生物繁殖的可能性，清潔保持時間可以作為基本清潔驗證方案的第二部分，或者作為一個單獨的方案（與基本清潔驗證方案分開），清潔驗證和清潔保持時間研究具有一定的關(guān)聯(lián)性，因為清潔結(jié)束時生物負(fù)載數(shù)據(jù)也可作為清潔保持研究的“原始”生物負(fù)載數(shù)據(jù)。
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 17：清潔驗證當(dāng)中淋洗水法需要做取樣回收率驗證嗎？如果需要，該如何實施？
解答：
清潔驗證淋洗法取樣，需要做回收率驗證，驗證方法與擦拭法類似，在實驗室模擬測試，可以參考PDA TR29指南中6.5.3節(jié)內(nèi)容制定策略。
理由：
取樣回收率研究通常需要證明采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ê腿映绦?，可充分測量或量化設(shè)備表面的殘留物?；厥章恃芯繛闅埩粑餃y量的取樣以及分析方法建立提供了科學(xué)依據(jù)，擦拭取樣回收率與沖洗取樣回收率均需要進(jìn)行驗證。
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 16：中藥提取生產(chǎn)線清潔驗證有必要做化學(xué)殘留嗎？如何執(zhí)行？
解答：
共線生產(chǎn)存在交叉污染的風(fēng)險，需要做化學(xué)殘留。建議采用非專屬性的方式制定限度，如TOC，電導(dǎo)率等方式。
理由：
因中藥制劑多為復(fù)方，活性成分很多而且復(fù)雜，檢測方法很難完全準(zhǔn)確，因此可采用TOC等方式進(jìn)行判斷。cGMP附錄確認(rèn)與驗證部分，第49條規(guī)定：如無法采用清潔驗證的方式評價設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。因此如果無法評價清潔效果，則應(yīng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。
參考：
CFDA GMP2010 附錄 確認(rèn)與驗證部分。
Q 15:非最終滅菌制劑車間無干熱程序，通過堿洗來保證內(nèi)毒素水平，那清洗程序的驗證中是否需要做內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗？
解答：
可以取最終清洗水檢測內(nèi)毒素殘留，確認(rèn)清洗效果的方式。如果必須要求做內(nèi)毒素挑戰(zhàn)，可以采用內(nèi)毒素指示劑在線進(jìn)行沖洗，確認(rèn)清洗的效果的方式進(jìn)行。
理由：
內(nèi)毒素通常不進(jìn)行表面取樣回收率研究，原因是潔凈設(shè)備表面的內(nèi)毒素水平通常較低。
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 14:如何評估清潔驗證中取樣點的位置呢？管道由粗變窄（即拐角處），不易做棉簽擦拭，在管道最末端取樣檢測沖洗水可以嗎？
解答：
清潔驗證中取樣點位置應(yīng)為難以清潔點，需要綜合考慮清洗方式、流速、表面材質(zhì)和粗糙度等因素，對于不能擦拭取樣位置，可以采用淋先法取樣。
理由：
清潔驗證中取樣點位置需要進(jìn)行科學(xué)的評估來選定，對于不易擦拭設(shè)備，可以采用淋洗法取樣，兩種取樣方法均要進(jìn)行回收率實驗。
參考：
APIC Guide on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants(2016年9月)
APIC 原料藥工廠中清潔驗證指南
Q 13:在設(shè)備清洗驗證分析過程中，檢測殘留的最好方法是什么？有藥檢所老師推薦使用TOC法檢測總有碳（我們目前的方法是高效液相法），如使用TOC法檢測，殘留限度如何確定？
解答：
清潔驗證分析方法分為專屬性與非專屬性兩大類，需要根據(jù)清洗特點及取樣方式差異來確定分析方法。TOC法屬于非專屬性分析方法的一類，TOC法限度確定需要先按常規(guī)的方式計算出MACO（最大攜帶量），再將其按取樣方式轉(zhuǎn)化為TOC的限度標(biāo)準(zhǔn)。
理由：
無論是專屬性還是非專屬性方法，監(jiān)管部門都是可以接受的。必須注意不要誤用分析方法。
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 12:什么樣的殘留適合用TOC的方法做，什么樣的不適合？
解答：
TOC屬于非專屬性方法，適用范圍廣，成本低。
理由：
如果已經(jīng)在清潔工藝中活性成分會發(fā)生降解，那么使用專屬性方法檢測活性成分時，可能就不會檢測到活性成分。在這種情況下，驗證方案中就應(yīng)該考慮使用一個專屬性方法測定降解物或采用一個非專屬性方法（例如TOC）測量殘留；如果限度是按照活性成分的降解物建立的，也可以考慮采用一個專屬性分析方法測定降解物。
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 11:對流化床濾袋如何進(jìn)行清潔驗證？要是做清潔確認(rèn)評估出具有代表性的產(chǎn)品，還需所有產(chǎn)品都做一遍清潔驗證嗎？
解答：
流化床濾袋因其特殊的結(jié)構(gòu)通常不易清洗，特別是對于有顏色的產(chǎn)品，一般建議按產(chǎn)品選擇專用濾袋，專用部件不需要考慮殘留驗證，僅需要考慮降解產(chǎn)物與微生物污染。
理由：
NA
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 10:清潔驗證做擦拭回收率，某種材質(zhì)的面積占總接觸面積的比例非常小，可以不做這個材質(zhì)的回收率或者不擦拭取樣嗎？
解答：
對于占設(shè)備總表面面積比例很小的被取樣表面，可以不進(jìn)行正式的回收率研究。在這種情況下，未進(jìn)行回收率研究的表面的回收率值應(yīng)為其他材質(zhì)回收率的最低值。
理由：
設(shè)備某些部位或部件（如密封墊等），與產(chǎn)品接觸面積較小，指南中建議可以使用其他等同的材質(zhì)回收率代替，或者是其他所有材質(zhì)中的最小值代替。
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 9:CIP測試指的是針對層析系統(tǒng)所建立的在位清洗方法的驗證嗎？是否屬于清潔驗證？
解答：
CIP測試是屬于設(shè)備性能確認(rèn)范圍，不屬于清潔驗證范圍，清潔驗證是針對產(chǎn)品的清潔工藝，針對的對象不一樣。
理由：
NA
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 8:關(guān)于口服固體制劑車間設(shè)備清潔后到下次使用的效期驗證，設(shè)備該怎么選擇呢？之前只選擇了混合料斗去做的，但是南非GMP檢查提出不合理。是否需要每個工序選一臺做或者進(jìn)行風(fēng)險評估選擇有代表性設(shè)備做？（公司已經(jīng)通過FDA、歐盟、WHＯ、澳洲、中國GMP認(rèn)證，本次為南非GMP認(rèn)證）
解答：
歐盟及FDA指南有規(guī)定，要求對DHT(dirty holding time)與CHT(clean holding time)進(jìn)行驗證；DHT驗證范圍應(yīng)該對所有存在dirty holding的設(shè)備進(jìn)行驗證，僅對混合料斗驗證是不夠充分的，一般的口服固體制劑，最難清洗且生產(chǎn)周期最長的工序是制粒工序，至少應(yīng)該包括制粒工序。
理由：
NA
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ：第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 7:在臨床前的中試三批階段，器具、層析設(shè)備和超濾設(shè)備需要清潔驗證嗎？使用前做的清潔確認(rèn)是否可以？
解答：
臨床前的研究處于研發(fā)階段，是否做清潔確認(rèn)需要由后續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品確定；考慮到研發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量的問題，建議每批做清潔確認(rèn)。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 6:GMP第一百二十三條規(guī)定，清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。這里的清潔方法指的是和藥物直接接觸的設(shè)備設(shè)施的清潔方法還是所有的清潔方法，如潔凈區(qū)的墻、頂、地、地漏、運線、傳遞倉、層流罩、燈具，潔具等等；清潔后檢測的項目除了可見殘留物和放置時間的微生物限度檢測外還要檢測什么項目呢？
解答：
清潔方法驗證范圍，狹義的范圍是工藝生產(chǎn)設(shè)備。廣義的范圍更廣，包括生產(chǎn)環(huán)境相關(guān)的設(shè)備及系統(tǒng)；檢測項目按潔凈等級要求及下一產(chǎn)品的指標(biāo)要求來定，可能涵蓋活性成分、微生物、內(nèi)毒素等項目。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 5:階段性生產(chǎn)的清潔驗證怎么做？
解答：
連續(xù)生產(chǎn)多批次或多天后進(jìn)行大清潔，主要考慮微生物的滋生及累積，無菌制劑需要考慮內(nèi)毒素；選取階段性生產(chǎn)后，大清潔后取樣檢測，連續(xù)驗證3批。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 4:清潔驗證時藥品中的非有效成分是否需要作為殘留物進(jìn)行分析殘留限度呢?
解答：
清潔驗證主要考察清潔程序?qū)τ谒幤分懈鹘M分清潔的效果，輔料的活性及風(fēng)險較小，不需要對輔料制定殘留限度。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 3:設(shè)備入場的清潔方法需要SOP和驗證嗎？例如混合機入廠以后是否都需要驗證？比如除去設(shè)備原廠所攜帶的抗氧化劑，運輸過程中攜帶的污染物，以及在安裝過程中帶入的油污，潤滑劑等?
解答：
設(shè)備入場安裝后首次清潔屬于GEP范圍，一般不需要清潔驗證，清潔后目測檢查即可，如果要求更高，可以做一批空白批生產(chǎn)作為清洗更安全。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 2:水針車間設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束后至清潔前允許的最長時間間隔時限一般是多長？
解答：
根據(jù)自己公司的產(chǎn)品性質(zhì)而確定，放置時間越長越難清洗，降解的雜質(zhì)會越多，最好的方法是生產(chǎn)完畢及時清洗，水針車間清潔程序一般是在位清洗，可以規(guī)定在生產(chǎn)結(jié)束后，做一個小清再做DHT驗證。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 1:固體制劑一天連續(xù)生產(chǎn)多批產(chǎn)品，中間小清場不做清潔驗證，生產(chǎn)完后大清場進(jìn)行清潔驗證，小清場之間需要風(fēng)險評估還是需要其他工作？
解答：
小清場只是同產(chǎn)品批間清潔，屬于內(nèi)部管理要求，一般需要將上一批次的相關(guān)的物料、記錄、粉塵進(jìn)行清理即可。
理由：
N/A
參考：
N/A
清潔限度
Q 14：小容量注射劑清潔驗證中10ppm的計算方式，后續(xù)產(chǎn)品的最小批量是以原料的重量計，還是以藥品的配液總重計！
解答：
應(yīng)該以配液總重計算，產(chǎn)品包括原輔料的量，最小批量也應(yīng)該包括輔料的量參考?xì)埩袅坑嬎愎組AC = ARL × MBS
如果 ARL 以 μg/g 表示，則最小批量以質(zhì)量為單位；如果 ARL 以 μg/mL 表示，則最小批量以體積為單位
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 13：清潔驗證中，PDE值中的F1到F5的值怎么確定？
解答：
PDE=NOEL×體重調(diào)節(jié)/(F1×F2×F3×F4×F5)，F(xiàn)1到F5為一系列的系數(shù)，可參考指南進(jìn)行制定。
理由：
ICH Q3C (R6)中對于F1到F5有比較詳細(xì)的介紹，可進(jìn)行查閱。
參考：
ICH Q3C (R6)
Q 12：清潔驗證中涉及到清潔劑的話，清潔劑殘留限度怎么計算？
解答：
清潔驗證中選用清潔劑應(yīng)盡可能采用成分比較單一，成分明確的，盡量避開指南中規(guī)定的一類、二類溶劑，選用揮發(fā)性好的三類溶劑，殘留計算應(yīng)按ICH Q3C規(guī)定進(jìn)行計算。
理由：
ICH Q3C (R6)中對于F1到F5有比較詳細(xì)的介紹，可進(jìn)行查閱。
參考：
ICH Q3C (R6)
Q 11：清潔驗證需要按品種做，還是按設(shè)備做，如果按產(chǎn)品，如何制定限度？
解答：
清潔驗證按產(chǎn)品與按設(shè)備實施兩種方式都可以選用，兩種方式總的工作量相差不大。按設(shè)備實施時接受限度會放寬很多，審計時容易被置疑挑戰(zhàn)，建議選擇按產(chǎn)品實施驗證更加嚴(yán)謹(jǐn)。
理由：
清潔驗證限度計算公式中，生產(chǎn)線公用設(shè)備面積是在分母中，因此按產(chǎn)品實施時面積為整條生產(chǎn)線公用設(shè)備之和，而按設(shè)備實施時面積為單臺設(shè)備面積，結(jié)果會有很大差異，按從嚴(yán)的原則：按產(chǎn)品實施更嚴(yán)謹(jǐn)。
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 10: 專用設(shè)備驗證殘留限度計算一般用什么方法，也跟共用設(shè)備一樣用毒理學(xué)，10PPM?放寬到什么程度是否有建議值，比如說可以用0.1%雜質(zhì)法,500PPM？因為沒有指南明確放寬到什么程度，如果產(chǎn)品是容易分解的，產(chǎn)品會對這個雜質(zhì)做監(jiān)控控制，是不是可以不用檢測殘留？有文章說要考慮分解和周期性清洗殘留，周期性清洗的殘留限度和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該如何設(shè)定？
解答：
專用設(shè)備僅用于生產(chǎn)一種產(chǎn)品，藥物所含活性成分API相同，對產(chǎn)品間交叉污染影響顯著減少，但是必須要考慮清潔劑殘留、降解物、微生物負(fù)載、內(nèi)毒素。
理由：
N/A
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 9:清潔驗證殘留怎么做罐的含量殘留，怎樣確定限度和方法？
解答：
清潔驗證殘留限度參考指南中的公式進(jìn)行計算，限度計算不需要考慮設(shè)備的形狀或形式，取樣方法需要考慮設(shè)備的特征，罐的取樣一般采用淋洗法取樣。
理由：
N/A
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
Q 8:清潔驗證狀態(tài)維持需要檢測化學(xué)殘留嗎？
解答：
清潔驗證結(jié)束后即進(jìn)入清潔驗證狀態(tài)維持階段，對于日常監(jiān)測的項目，可以經(jīng)過具體情況評估后制定。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 7:清潔驗證時已選定目標(biāo)驗證品種，進(jìn)行其余產(chǎn)品清潔確認(rèn)時限度按照目標(biāo)產(chǎn)品，還是制定其余品種限度，在線清潔時，最后淋洗水量如何確定？驗證時可接受標(biāo)準(zhǔn)如按法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)制定，驗證結(jié)果超過警戒限，驗證結(jié)果如何判定？
解答：
其余產(chǎn)品清潔確認(rèn)時限度應(yīng)按后續(xù)產(chǎn)品重新計算，在線清潔最后淋洗水量應(yīng)參考研發(fā)數(shù)據(jù)進(jìn)行計算。驗證結(jié)果如果超過警戒線，需要進(jìn)行原因調(diào)查分析，確認(rèn)不是清潔方法造成時，驗證仍然可以通過。
理由：
N/A
參考：
中國GMP 附錄 確認(rèn)與驗證
Q 6:外用制劑的共線清潔驗證（含有難清潔的凡士林）是否可以不用常規(guī)的日療量及千分之一計算？
解答：
凡士林一般作為醫(yī)用輔料或基質(zhì)外用使用，經(jīng)皮吸收，一般日治療量沒有太多限制，按常規(guī)算法接受限度偏嚴(yán)格，清洗和檢測成本偏高?？梢钥紤]專線生產(chǎn)，只檢微生物。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 5:用淋洗法做葡萄糖注射液清潔效果驗證時，其殘留物限度按那種方法確定合適？ 用檢測樣品含量方法檢測不出來。
解答：
可以參考PDA TR29指南來進(jìn)行相應(yīng)的改變，有多種方式可進(jìn)行參考：1、調(diào)整后續(xù)產(chǎn)品的相關(guān)參數(shù)以提高殘留限度；2、淋洗取樣過程中減少淋洗量；3、通過技術(shù)處理，對淋洗樣品進(jìn)行濃縮處理。
理由：
限度計算可直接參考指南進(jìn)行
參考：
PDA TR29清潔驗證考慮要點
Q 4:共用產(chǎn)品線生產(chǎn)，只有部分工器具共用，比如灌裝有兩套模具，罐子不共用，一些其他器具共用，在限度計算時，及取樣時，需要分開考慮不共用的罐子部分嗎？如果分開考慮，罐子的擦拭限度如何計算？
解答：
建議分開考慮，專用的設(shè)備可以不考慮化學(xué)殘留的交叉污染，僅需要考慮降解物和微生物水平；罐體類密封設(shè)備一般采用淋洗法取樣
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 3:凍干產(chǎn)品計算批量還包括水嗎？
解答：
主要是看下一產(chǎn)品的形式，下一產(chǎn)品是凍干，應(yīng)該算上水
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 2:PDE方法計算清潔驗證接受限度是強制執(zhí)行嗎？
解答：
中國GMP標(biāo)準(zhǔn)目前還未強制要求，歐盟與FDA標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)強制執(zhí)行。
理由：
參考EMA在2018年4月發(fā)布的《基于風(fēng)險防止藥品生產(chǎn)中交叉污染以及“共用設(shè)施中不同藥品生產(chǎn)風(fēng)險識別所用基于健康的暴露限度設(shè)定指南”實施問答》，在指南發(fā)布后必須強制執(zhí)行。
參考：
《基于風(fēng)險防止藥品生產(chǎn)中交叉污染以及“共用設(shè)施中不同藥品生產(chǎn)風(fēng)險識別所用基于健康的暴露限度設(shè)定指南”實施問答》
Q 1:清潔驗證中淋洗水中活性成分的接受限度如何折算成TOC的限度呢？
解答：
直接用淋洗法活性成分的接受限度乘上殘留物有機碳含量（活性成分中有機碳含量），即可得出最終TOC的限度。
理由：
N/A
參考：
API原料藥工廠清潔驗證指南（2016版）
清潔驗證風(fēng)險評估
Q 8：對于專線生產(chǎn)的生產(chǎn)線，如何實施清潔驗證？
解答：
對于專用生產(chǎn)線設(shè)備而言，不存在前一產(chǎn)品的活性成分轉(zhuǎn)移至下一個產(chǎn)品中的問題，因此不需要對活性成分本身進(jìn)行清潔驗證。1993 年美國FDA 清潔驗證指南指出, “當(dāng)清洗過程只用于相同的產(chǎn)品(或不同批次的同一中間體)時，只需要滿足一設(shè)備“目視潔凈”這一個條件。這樣的批間清洗過程不需要進(jìn)行驗證”(20)。因為“相同的產(chǎn)品批次之間”可能指的是專用設(shè)備和/或階段性生產(chǎn)，可以認(rèn)為這些生產(chǎn)方式不需要進(jìn)行清潔驗證。然而，如果清潔劑殘留或生物負(fù)載或降解副產(chǎn)物影響下一產(chǎn)品質(zhì)量時，應(yīng)考慮進(jìn)行專用設(shè)備的清潔驗證。企業(yè)需要對所有清潔方案進(jìn)行風(fēng)險評估來確定是否需要清潔驗證，以符合產(chǎn)品質(zhì)量(包括殘留和批的完整性)和法規(guī)監(jiān)管的期望。專用設(shè)備的清潔劑、生物負(fù)載、內(nèi)毒素、降解產(chǎn)物的可接受標(biāo)準(zhǔn)確定原則基本上與非用設(shè)備相同。即使“目視潔凈”是唯一標(biāo)準(zhǔn)，還是需要確認(rèn)專用設(shè)備清潔工藝的有效性。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 7：酸堿類或配方清潔劑如何確認(rèn)其殘留？
解答：
選擇非特異性方式檢測清潔劑殘留，如TOC/電導(dǎo)率，對于酸堿類清潔劑，可輔助以PH檢測其殘留。任何超出清洗用的制藥用水基準(zhǔn)電導(dǎo)率的結(jié)果都是由于污染造成的（如清潔劑）。
理由：
N/A
參考：
PDA TR49 7.4
Q 6：凍干生產(chǎn)線包括配液系統(tǒng)、灌裝機、凍干機、軋蓋機，清潔驗證如何實施？限度如何制定？
解答：
首先需要進(jìn)行清潔驗證風(fēng)險評估，確定清潔驗證設(shè)備的范圍、分析方法、取樣方法等，對與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備需要進(jìn)行清潔驗證，凍干生產(chǎn)線包括配液系統(tǒng)、灌裝機，凍干機（非產(chǎn)品直接接觸，但考慮到無菌風(fēng)險較大，凍干機一般也包括）；風(fēng)險評估后執(zhí)行清潔驗證，限度計算時考慮與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備，進(jìn)行限度計算，再按產(chǎn)品含碳量轉(zhuǎn)化為TOC指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)（再與注射用水標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比），得出最終的接受限度。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 5：清潔難清證如何評估設(shè)備取樣點
解答：
設(shè)備取樣位置評估主要針對擦拭取樣，一般需要考慮幾個因素，包括設(shè)備死角處，如變徑處及不可拆卸部位，難清潔部位等，同時要考慮設(shè)備不同材質(zhì)部位。
理由：
取樣必須包括最差條件位置。
參考：
PDA TR29 （Revised 2012）Points to consider for Cleaning Validation 6.1.3
PDA技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點6.1.3
Q 4：如何理解，清潔驗證驗證完成后，在每次更換產(chǎn)品時均應(yīng)進(jìn)行分析檢測，通過穩(wěn)健的書面質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）流程進(jìn)行論證者除外？
解答：
清潔驗證完成后即進(jìn)入驗證狀態(tài)維護(hù)階段，需要進(jìn)行持續(xù)清潔驗證，并定期對驗證狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)，保證清潔方法持續(xù)穩(wěn)定可靠。清潔程序經(jīng)過驗證后，更換產(chǎn)品時不需要取樣檢測。
理由：
清潔方法經(jīng)過驗證后，可認(rèn)為程序持續(xù)穩(wěn)定可靠。
參考：
基于風(fēng)險防止藥品生產(chǎn)中交叉污染以及“ 共用設(shè)施中不同藥品生產(chǎn)風(fēng)險識別所用基于健康的暴露限設(shè)定指南”實施 問答
19 April 2018
EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018
Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP)
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)
Q 3：再更換產(chǎn)品，做轉(zhuǎn)產(chǎn)清洗，清洗殘留是否還需要檢測？風(fēng)險評估，產(chǎn)品分組，根據(jù)毒性做最差條件，也是只做一次清洗驗證？后面再更換產(chǎn)品，不需要做驗證？
解答：
根據(jù)清潔驗證風(fēng)險評估結(jié)果，最差條件產(chǎn)品做完清潔驗證后，其他產(chǎn)品不需要做清潔驗證。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 2：3個品種共線，清洗方法一樣，是選擇最難清洗的品種做3批，還是每個品種都做3批？
解答：
不需要每個產(chǎn)品都做清潔驗證，可以通過清潔驗證風(fēng)險評估可選擇最差條件產(chǎn)品（worst case）進(jìn)行清潔驗證。
理由：
N/A
參考：
N/A
Q 1:內(nèi)包裝設(shè)備如鋁塑泡罩包裝機這類是否需要做清潔驗證？
解答：
內(nèi)包裝設(shè)備的清潔工藝及其驗證應(yīng)同直接接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備相同，因為他們有類似的交叉污染風(fēng)險。輔助設(shè)備如料斗、管道、傳輸帶、軋蓋機、裝棉機和其他產(chǎn)品接觸表面的清潔和驗證應(yīng)同相關(guān)充填設(shè)備一樣。
理由：
內(nèi)包裝設(shè)備可能直接影響成品的質(zhì)量，這類設(shè)備可能包括口服、局部給藥和無菌液體灌裝機、片劑充填機、口服粉末充填機、裝管機、泡罩包裝機和其他充填設(shè)備，這些設(shè)備的部分部件與成品直接接觸。
參考：
PDA TR29 （Revised 2012）Points to consider for Cleaning Validation 10.10.2
PDA技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點10.10.2
清潔效期
Q 1：設(shè)備的清潔有效期是怎么定的（日清潔，周清潔，特別清潔）有效期多久都需清潔有效期驗證嗎？可以日清潔有效期24H，周清潔7D，特別清潔7D 這樣直接定下嗎？
解答：
清潔有效期需要由驗證來確定，主要考察微生物指標(biāo)，可以選取有代表性的設(shè)備進(jìn)行考察并驗證，采取每天連續(xù)取樣檢測的方式，最終確定最終的清潔有效期。
理由：
清潔有效期即清潔保持時間，為設(shè)備清潔結(jié)束至下一次使用的時間，可能用于產(chǎn)品制備或者進(jìn)行在線滅菌。需要重點關(guān)注的是外部污染的可能性和微生物繁殖的可能性，清潔保持時間可以作為基本清潔驗證方案的第二部分，或者作為一個單獨的方案（與基本清潔驗證方案分開），清潔驗證和清潔保持時間研究具有一定的關(guān)聯(lián)性，因為清潔結(jié)束時生物負(fù)載數(shù)據(jù)也可作為清潔保持研究的“原始”生物負(fù)載數(shù)據(jù)。
參考：
PDA Technical Report No.29(Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation
PDA ；第29號技術(shù)報告（2012修訂）清潔驗證考慮要點
來源：Internet
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