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藥品與包裝材料相容性研究過(guò)程如何進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估進(jìn)行解讀？今天小析姐和大家聊一聊研究過(guò)程的3個(gè)評(píng)估階段以及在相容性研究過(guò)程進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果安全性評(píng)估時(shí)涉及的 PDE，SCT，QT，AET的概念，同時(shí)結(jié)合實(shí)例對(duì)浸出物試驗(yàn)結(jié)果如何進(jìn)行安全性評(píng)估進(jìn)行了說(shuō)明。

 

直接接觸藥品的包裝容器系統(tǒng)在藥品的生產(chǎn)、使用中起到對(duì)活性物質(zhì)或制劑的保護(hù)作用，另外其功能性、安全性、相容性是對(duì)包裝系統(tǒng)的基本要求。藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究一直是藥品監(jiān)管當(dāng)局高度關(guān)注的問(wèn)題，為了科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)化學(xué)藥品與包裝系統(tǒng)相容性研究工作，確保藥品安全，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，于 2012 年9月27 日正式發(fā)布。其他相關(guān)的藥品與不同包裝材料的相容性研究指導(dǎo)原則也將陸續(xù)出臺(tái)。

 

在《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中介紹了藥品與包裝材料進(jìn)行相容性研究的過(guò)程，強(qiáng)調(diào)相容性研究主要是針對(duì)包裝材料對(duì)藥品的影響進(jìn)行。相容性研究過(guò)程主要分為如下6 個(gè)步驟：

 

① 確定直接接觸藥品的包裝組件。

② 了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程。

③ 分別對(duì)包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取試驗(yàn)，對(duì)可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并預(yù)測(cè)潛 在的浸出物。

④ 進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)，獲得包裝容器系統(tǒng)對(duì)主輔料的吸附及在制劑中出現(xiàn)的浸出物信 息。

⑤ 對(duì)制劑中的浸出物水平進(jìn)行安全性評(píng)估。

⑥ 對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。

 

在這 6 個(gè)步驟中既涉及化學(xué)家的研究工作，也涉及到毒理學(xué)家的參與和研究?；瘜W(xué)家的研究任務(wù)主要在建立科學(xué)的試驗(yàn)方法，對(duì)可提取物、浸出物進(jìn)行鑒定和準(zhǔn)確的定量；毒理學(xué)家的工作是對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行安全性評(píng)估，二者研究工作的結(jié)合才能對(duì)浸出物可能對(duì)藥品產(chǎn)生的影響，尤其是安全性的影響得出科學(xué)的答案，最終獲得包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。

 

本文重點(diǎn)對(duì)相容性研究過(guò)程如何進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估進(jìn)行解讀。

 

1、藥品與包裝材料相容性研究過(guò)程分3個(gè)評(píng)估階段 

 

對(duì)于選擇的包裝材料是否適合作為藥品的包裝，在藥品整個(gè)的研發(fā)過(guò)程中要經(jīng)歷3個(gè)主要的評(píng)估階段：

 

第1階段是對(duì)包裝材料的篩選：首先對(duì)將要確定的直接接觸藥品的包裝材料和組件了解和分析其材料的組成。以包裝材料是塑料材料為例，應(yīng)知道其主要的添加劑，特別是那些容易遷移的物質(zhì)，如抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑、著色劑等。確認(rèn)包裝材料與藥品的接觸方式與接觸條件。確認(rèn)包裝材料和藥品的生產(chǎn)工藝過(guò)程。

 

對(duì)擬采用的包裝材料進(jìn)行篩選和表征，按照包裝材料的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行鑒別、理化性質(zhì)檢查等。在符合要求的前提下評(píng)估其適用性，并分析可能的可提取物和潛在的浸出物。

 

第2階段是對(duì)包裝系統(tǒng)的提取試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估：提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈(參考藥品制劑工藝)的條件下，對(duì)包裝組件材料進(jìn)行的 提取試驗(yàn)研究；目的是通過(guò)提取試驗(yàn)研究獲得的可提取物信息，分析匯總可提取物的種類(lèi)及含量，進(jìn)行必要的化合物歸屬和結(jié)構(gòu)鑒定，根據(jù)結(jié)構(gòu)類(lèi)型歸屬進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究分析，確認(rèn)其風(fēng)險(xiǎn)程度。

 

第3階段是對(duì)浸出物檢測(cè)結(jié)果的評(píng)估：通過(guò)遷移試驗(yàn)考察從包裝材料中遷移并進(jìn)入制劑中的物質(zhì)。這些浸出物的存在有可能對(duì)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量產(chǎn)生潛在的影響，是我們最終判斷包裝系統(tǒng)與藥品相容性問(wèn)題的主要依據(jù)。對(duì)浸出物檢測(cè)結(jié)果的評(píng)估過(guò)程是一個(gè)比較復(fù)雜的過(guò)程，基于保證患者安全的基礎(chǔ)上要進(jìn)行多方面的權(quán)衡，以確定合理的控制標(biāo)準(zhǔn)。

 

在這個(gè)階段也會(huì)對(duì)吸附試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，如果包裝系統(tǒng)對(duì)藥品出現(xiàn)明顯的吸附作用，這個(gè)包裝不適用。

 

2、涉及試驗(yàn)結(jié)果安全性評(píng)估的幾個(gè)概念

 

在相容性研究過(guò)程進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果安全性評(píng)估時(shí)會(huì)涉及以下概念。

 

（1）人每日允許最大暴露量(permitted daily exposure，PDE)

 

指某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質(zhì)的 PDE值是由無(wú)毒性反應(yīng)劑量(NOEL)、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。

 

（2）安全性閾值(safety concern threshold，SCT)

 

當(dāng)浸出物的水平低于這個(gè)值時(shí)，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影響可忽略不計(jì)。

 

SCT的概念源自于毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)。Kroes 等于2004年提出了毒理學(xué)TTC 的概念，TTC 是指“無(wú)論一個(gè)化學(xué)物質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)是否明確，只要低于這一閾值，那么它對(duì)人體健康帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)就可以忽略不計(jì)”，無(wú)需做進(jìn)一步的致突變和/或致癌性的界定。

 

（3）界定閾值(qualification threshold，QT)

 

在這個(gè)閾值下如果浸出物是非致癌性物質(zhì)，則無(wú)需進(jìn)行安全性界定(毒理學(xué)評(píng)估)；除非浸出物含有可能存在致癌性或刺激性的化學(xué)警示結(jié)構(gòu)。國(guó)際藥用氣霧劑聯(lián)盟(IPAC)根據(jù)吸入制劑的特點(diǎn)，對(duì)用于吸入制劑不含警示結(jié)構(gòu)的化合物推薦的QT值為5μg/d。

 

（4）分析評(píng)價(jià)閾值(analytical evaluation threshold，AET)

 

根據(jù) SCT、用藥劑量以及制劑包裝特點(diǎn)等計(jì)算每單個(gè)包裝容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，當(dāng)一個(gè)特定的可提取物和/或浸出物水平達(dá)到或超過(guò)這個(gè)量值時(shí)，需要對(duì)這個(gè)可提取物/浸出物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和分析，并需要與毒理學(xué)專(zhuān)家合作開(kāi)始進(jìn)行安全性界定。

 

3、如何對(duì)浸出物檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行安全性評(píng)估

 

在相容性研究過(guò)程中對(duì)浸出物試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行安全性評(píng)估是一項(xiàng)非常重要的工作，為包裝容器系統(tǒng)是否可以采用的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。評(píng)估過(guò)程包括下列環(huán)節(jié)：

 

（1）PDE 方法

 

可通過(guò)前面介紹的文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)相關(guān)浸出物的毒性資料，按照公式換算PDE；在評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，即根據(jù)測(cè)定的浸出物水平計(jì)算實(shí)際的每日暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的PDE進(jìn)行比較，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

 

（2）SCT 或 QT 方法

 

如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)相關(guān)浸出物的毒性資料，也未采用相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，則可依據(jù)SCT，評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。

 

浸出物的每日總攝入量≤SCT一般無(wú)需 做進(jìn)一步研究，可以確認(rèn)其安全性。

 

但如果浸出物是一個(gè)毒性特強(qiáng)的物質(zhì)，如亞硝 胺類(lèi)(N-nitrosamine)、多環(huán)芳烴(PAHs 或 PNAs)或 2-巰基苯并噻唑(2-mercaptobenzothiozole)等，就需要根據(jù)具體情況制定一個(gè)更低的可接受限度。

 

浸出物的每日總攝入量＞SCT 但＜QT 選擇降低浸出物的水平至≤SCT或確認(rèn)檢測(cè)到的浸出物不含警示結(jié)構(gòu)。

 

浸出物的每日總攝入量＞QT 選擇降低浸出物至≤QT或進(jìn)行浸出物的界定。

 

（3）對(duì)浸出物進(jìn)行界定

 

浸出物的界定是一個(gè)評(píng)價(jià)其安全性的過(guò)程。一 般情況下，當(dāng)浸出物的含量超過(guò)安全性關(guān)注閾值 (SCT，0.15 μg/d)和安全性界定閾值(QT，5 μg/d)時(shí)，就需要啟動(dòng)安全性界定程序，界定過(guò)程需結(jié)合相關(guān)的安全性閾值和浸出物的每日總攝入量 (TDI)來(lái)確認(rèn)其安全性。浸出物的TDI是基于藥物每日最大劑量的情況來(lái)確定的。

 

浸出物的界定過(guò)程中要考慮適應(yīng)癥人群、浸出物的TDI 和給藥周期等因素的影響，可以通過(guò)兩種方式對(duì)浸出物的安全性進(jìn)行確認(rèn)：

 

① 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系(SAＲ)分析和文獻(xiàn)資料的檢索。

 

② 安全性研究：根據(jù)需要進(jìn)行遺傳毒性，如細(xì)菌點(diǎn)突變?cè)囼?yàn)加哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)；一般毒性和其他的特殊安全性研究：如需進(jìn)行一般毒理學(xué)研究，應(yīng)設(shè)計(jì)一項(xiàng)或多項(xiàng)試驗(yàn)，進(jìn)行已界定材料和未界定材料的對(duì)照研究，試驗(yàn)周期應(yīng)根據(jù)已有的相關(guān)信息確 定，選擇的試驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的敏感性。特殊情況下，對(duì)單劑量藥物進(jìn)行單次給藥的安全性研究也是可行的，但一般研究周期為14~90d。無(wú)論采取哪種方式，在基于科學(xué)推導(dǎo)、藥物劑量和安全性風(fēng)險(xiǎn)程度等情況下，都有可能得出一個(gè)更高或者更低的界定閾值。

 

原則上對(duì)于超過(guò)AET 的浸出物都應(yīng)該確認(rèn)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而明確其安全限度。當(dāng)浸出物的含量非常低時(shí)，可能會(huì)很難得到它的確切結(jié)構(gòu)用來(lái)進(jìn)行SAＲ分析，但仍有可能排除那些最不可能的結(jié)構(gòu)，或者說(shuō)確定其最接近的結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)類(lèi)型，此時(shí)，浸出物的安全性可以針對(duì)其結(jié)構(gòu)類(lèi)型特征來(lái)進(jìn)行評(píng)估。

 

4、結(jié)語(yǔ)

 

綜上，本文對(duì)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織制定了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》及后續(xù)相關(guān)的指導(dǎo)原則中有關(guān)試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估項(xiàng)進(jìn)行了解讀，供相關(guān)人員在藥品與包裝容器系統(tǒng)進(jìn)行相容性研究時(shí)參考。應(yīng)該說(shuō)明的一點(diǎn)，藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估時(shí)，可以采用QT的概念，這是原指導(dǎo)原則中沒(méi)有 的內(nèi)容。同時(shí)希望從事這項(xiàng)研究的化學(xué)家積極與毒理學(xué)家溝通協(xié)作，提供試驗(yàn)結(jié)果的安全性依據(jù)。

 

為了保證上市藥品的質(zhì)量，我們必須充分重視包裝系統(tǒng)在藥品安全中的作用及意義，在新藥申報(bào)資料中需對(duì)包裝系統(tǒng)的選擇過(guò)程，試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估過(guò)程有充分的展現(xiàn)。同時(shí)我們也看到在中國(guó)藥品與包裝材料的相容性研究尚處于起步階段，還存在著許多認(rèn)識(shí)上的盲點(diǎn)和實(shí)際困難，尤其是浸出物對(duì)藥品可能產(chǎn)生的影響的評(píng)估涉及許多研究領(lǐng)域，需要大家共同努力，其最終目標(biāo)是要保證上市藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。