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一、背景

一般情況下，采用環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械應當對滅菌后相關殘留物進行分析評價，因為殘留量的多少與接觸醫(yī)療器械的相關人員的健康息息相關。

環(huán)氧乙烷是一種中樞神經(jīng)抑制劑，若與皮膚接觸迅速發(fā)生紅腫，數(shù)小時后起泡，反復接觸可致敏。液體濺入眼內(nèi)，可致角膜灼傷。若長期少量接觸，可見有神經(jīng)衰弱綜合征和植物神經(jīng)功能紊亂。有報道表明，大鼠急性口服LD50為330mg/Kg，環(huán)氧乙烷可使小鼠骨髓染色體的畸變率提高。有報道，與環(huán)氧乙烷接觸的工作人員致癌率和死亡率較高。2-氯乙醇若與皮膚接觸，可出現(xiàn)皮膚紅斑；可經(jīng)皮吸收引起中毒。口服可致死。若慢性長期接觸有可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺造成損傷。國內(nèi)外對于乙二醇的研究結果一致認為其本身毒性較低。其在體內(nèi)代謝過程與乙醇相同，經(jīng)過乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶的代謝，主要產(chǎn)物為乙醛酸、草酸和乳酸，毒性較高。

因此，多項標準中均對經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后相關殘留物有具體要求。如：GB/T 16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》、YY0290.8-2008《眼科光學 人工晶狀體 第8部分：基本要求》等標準中對環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇的殘留量的限值有詳細規(guī)定。GB/T 16886.7-2015中明確表示，當使用環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械中存在2-氯乙醇時,其最大允許殘留量也有明確限值。

因此，要從環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、運輸、存儲環(huán)節(jié)，醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)、滅菌環(huán)節(jié)來綜合分析常見殘留物（環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇）的產(chǎn)生。

二、滅菌殘留物的分析

環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝分為氯醇法和氧化法。其中氯醇法為早期環(huán)氧乙烷生產(chǎn)方法。主要包含兩個反應過程：

第一步：C２H４＋HClO——CH２Cl-CH２OH；

第二步：CH２Cl-CH２OH＋CaOH2——C2H4O＋CaCl2＋H2O。其反應過程中間產(chǎn)物為2-氯乙醇（CH２Cl-CH２OH）。因氯醇法技術落后，嚴重污染環(huán)境，加之產(chǎn)物對設備腐蝕嚴重，大部分廠家已經(jīng)淘汰。

氧化法分為空氣法和氧氣法。根據(jù)氧氣純度的不同，生產(chǎn)中的主要包含兩個反應過程：

第一步：2C2H4＋O2——2C2H4O；

第二步：C2H4＋３O2——2CO2＋H2O。

目前，環(huán)氧乙烷的工業(yè)生產(chǎn)主要采用以銀為催化劑的乙烯直接氧化法工藝。因此，環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝是決定滅菌后對2-氯乙醇進行評價的一個因素。

參照GB/T 16886.7-2015標準中的相關規(guī)定執(zhí)行環(huán)氧乙烷滅菌過程的確認和開發(fā)，根據(jù)環(huán)氧乙烷的物理化學特性，滅菌后大部分殘留物以原形存在。影響殘留量的因素主要包括醫(yī)療器械對環(huán)氧乙烷的吸附、包裝材料及厚度、滅菌前后的溫濕度、滅菌作用時間及解析時間、儲存條件等，以上因素決定了環(huán)氧乙烷的逃逸能力。有文獻報道,環(huán)氧乙烷滅菌濃度通常選擇300-1000mg.L-1。滅菌時環(huán)氧乙烷的損耗因素主要包括：醫(yī)療器械的吸附、在一定濕度條件的水解等。濃度在500-600mg.L-1是相對經(jīng)濟有效的，降低環(huán)氧乙烷的消耗與滅菌物品上的殘留，節(jié)約了滅菌成本。

氯在化學工業(yè)中有著廣泛的應用，許多產(chǎn)品與我們息息相關。既可作為中間體，如氯乙烯；也可作為終產(chǎn)品，如漂白劑。同時氯也存在于空氣、水等環(huán)境中，對人體的危害也是顯而易見的。因此，在相關醫(yī)療器械經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌時，應當考慮綜合分析產(chǎn)品的生產(chǎn)、滅菌、存儲等環(huán)節(jié)，有針對性地采取相應的措施控制2-氯乙醇的殘留量。

有文獻報道創(chuàng)口貼經(jīng)過環(huán)氧乙烷滅菌，解析72小時后，2-氯乙醇的含量達到近150µg/片，參照GB/T16886.7-2015的標準中規(guī)定的短期接觸器械，2-氯乙醇對患者的平均日劑量不應超過9mg，其殘留量遠低于標準中的限值。

有研究對3種縫合針線中環(huán)氧乙烷及2-氯乙醇的殘留量進行測定，材質(zhì)為尼龍線的帶線縫合針，環(huán)氧乙烷的結果為未檢出，2-氯乙醇結果為53.7µg.g-1。YY 0167-2005中規(guī)定了非吸收性外科縫線環(huán)氧乙烷檢出限值，對2-氯乙醇未做規(guī)定。縫合線在生產(chǎn)過程中有大量工業(yè)用水的可能。我國地面水的四類水質(zhì)是適用于一般工業(yè)保護區(qū)及人體非直接接觸的用水區(qū)，普遍經(jīng)過漂白粉處理，可控制水中的藻類及微生物，用于殺菌衛(wèi)生防疫。其主要有效成分為次氯酸鈣，是由氯氣通入石灰石生成。次氯酸鈣在空氣中易降解，主要反應式為：Ca(ClO)2+CO2+H2O——CaCO3+2HClO。次氯酸在光照下易分解為鹽酸和水，主要反應式為：2HClO+光照——2HCl+O2。氯負離子易吸附在縫合線中，在一定的弱酸性或弱堿性環(huán)境下，環(huán)氧乙烷開環(huán)與其生成2-氯乙醇。

有文獻報道，用丙酮超聲提取人工晶狀體樣品殘留的2-氯乙醇，利用氣相色譜-質(zhì)譜法測定，但并未檢出。YY0290.8-2008《眼科光學 人工晶狀體 第8部分：基本要求》中，規(guī)定人工晶狀體上2-氯乙醇殘留量每只每天不應超過2.0µg，每個晶狀體總量不應超過5.0µg。GB/T16886.7-2015標準中提到2-氯乙醇殘留引起的眼毒性是同等水平環(huán)氧乙烷的4倍。

綜上所述，在評價醫(yī)療器械經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后的殘留物時，對環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇應重點關注，但也應根據(jù)實際綜合分析其殘留情況。

在醫(yī)療器械滅菌過程中，部分一次性使用醫(yī)療器械或包裝材料的原材料包括聚氯乙烯（PVC），PVC樹脂在加工中因樹脂分解也會產(chǎn)生極少量的氯乙烯單體。GB10010-2009 醫(yī)用軟聚氯乙烯管材中規(guī)定了氯乙烯單體含量不能超過1µg.g-1。氯乙烯在催化劑（過氧化物等）或光、熱作用下容易發(fā)生聚合，生成聚氯乙烯，統(tǒng)稱為氯乙烯樹脂。聚氯乙烯受熱超過100°C或經(jīng)過紫外線輻射照射會存在氯化氫氣體逃逸的可能性。那么包裝內(nèi)氯化氫氣體與環(huán)氧乙烷結合會生成一定量的2-氯乙醇。

乙二醇，性質(zhì)穩(wěn)定，不易揮發(fā)。環(huán)氧乙烷中的氧原子帶兩個孤對電子，具有較強的親水性，在與氯負離子共存的情況下，更容易生成乙二醇。例如：C2H4O+NaCl＋H2O——CH２Cl-CH２OH+NaOH。此過程反應端為弱堿性，生成端為強堿性，這種反應發(fā)生率較低。發(fā)生率更高的是環(huán)氧乙烷遇水生成乙二醇：C2H4O+H2O——CH2OH-CH2OH，且環(huán)氧乙烷水合作用會抑制其與游離氯負離子的結合。

醫(yī)療器械生產(chǎn)、滅菌、存儲、運輸、使用等環(huán)節(jié)中，若引入氯負離子，存在環(huán)氧乙烷與其發(fā)生反應生成2-氯乙醇的可能性。由于生產(chǎn)環(huán)節(jié)中氯醇法已經(jīng)被淘汰，那么其中間產(chǎn)物2-氯乙醇不會在直接氧化法中出現(xiàn)。醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，某些原材料對環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇具有極強的吸附特性，那么滅菌后進行解析時必須考慮其殘留量的控制。此外，醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中，原料、添加劑、反應抑制劑等含有以氯化物形式存在的無機鹽，在滅菌時，須考慮環(huán)氧乙烷在酸性或堿性條件下開環(huán)，發(fā)生SN2反應，與游離的氯負離子結合生成2-氯乙醇的可能性。

目前，常用檢測環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇的方法為氣相法。環(huán)氧乙烷還可以用品紅亞硫酸試液對比色法進行檢測，但其缺點是檢測結果的真實性受實驗條件影響的因素較多，如保證實驗環(huán)境溫度37°C的恒定從而控制乙二醇的反應，顯色處理后的待測液放置時間等。因此，在有資質(zhì)的實驗室，經(jīng)過確認的方法學驗證（包括準確度、精密度、線性、靈敏性等）對于殘留量的定量檢測有參考意義。

三、審評思考

環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇是醫(yī)療器械進行環(huán)氧乙烷滅菌后常見的殘留物。開展殘留物評價，應考慮環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、存儲、醫(yī)療器械的生產(chǎn)、滅菌等環(huán)節(jié)相關物質(zhì)的引入。

實際醫(yī)療器械審評工作中還應關注兩個問題：

1、是否需要進行2-氯乙醇的殘留量的檢測。在環(huán)氧乙烷生產(chǎn)環(huán)節(jié)，若采用傳統(tǒng)氯醇法，盡管在生產(chǎn)過程中會采取提純、過濾等方法，環(huán)氧乙烷氣體在一定程度上還是會含有中間產(chǎn)物2-氯乙醇，應對其殘留量進行評價。若采用氧化法，沒有2-氯乙醇的引入，但應考慮環(huán)氧乙烷反應過程中相關抑制劑、催化劑等的殘留量。醫(yī)療器械在生產(chǎn)過程中大量使用工業(yè)用水，成品中也會吸附一定量的次氯酸、氯負離子，這些是殘留物中可能存在2-氯乙醇的原因。還存在醫(yī)療器械的原材料及包裝中是含有氯元素的無機鹽或結構穩(wěn)定、不易斷鍵的高分子材料等情況，因此要綜合分析2-氯乙醇殘留量的風險是否一定需要檢測來進行評價，若有充分的證據(jù)表明不會引入2-氯乙醇或低于檢測方法的檢測限，可以不考慮用檢測來控制其風險。

2、對于乙二醇的殘留量的分析評估。與環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇相比，乙二醇殘留物接觸毒性較低，但由于環(huán)氧乙烷生產(chǎn)、使用過程中還會接觸二氧化碳和水，而環(huán)氧乙烷與水又容易生產(chǎn)乙二醇，滅菌后乙二醇的含量與環(huán)氧乙烷的純度相關，也與包裝、微生物中的水分及滅菌的溫濕度環(huán)境相關，因此應根據(jù)實際情況考慮對乙二醇進行評價。