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近年來，隨著藥物研究的不斷深入以及雜質(zhì)研究要求不斷提高，雜質(zhì)的分析技術(shù)以及研究方法正發(fā)生著重要的改變。在對雜質(zhì)建立分析方法時(shí)，清晰的雜質(zhì)研究過程是方法建立的基礎(chǔ)，而且選擇合適的分析技術(shù)也至關(guān)重要。

 

1. 制劑有關(guān)物質(zhì)應(yīng)主要源自以下幾個(gè)方面

 

   ①  API 的合成過程, 可能帶來相應(yīng)的工藝雜質(zhì)；

 

   ②  API 與輔料的相容性；

 

   ③  API 的降解特性，包括在制劑工藝中的降解和自然放置過程中的降解。

 

而以上4 個(gè)方面來源的核心是API 的結(jié)構(gòu)特性，因此，對API 的結(jié)構(gòu)特性進(jìn)行深入研究，是認(rèn)識和解決有關(guān)物質(zhì)問題的關(guān)鍵。對API 結(jié)構(gòu)特性的研究，應(yīng)該關(guān)注以下幾個(gè)方面

 

① 針對API 結(jié)構(gòu)中的特點(diǎn)進(jìn)行分析，包括其骨架結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)、共軛體系的特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)中重要官能團(tuán)的特點(diǎn)以及合成工藝中可能帶入的起始原料、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物等；

 

② 應(yīng)對已有文獻(xiàn)中有關(guān)物質(zhì)的控制方法以及文獻(xiàn)中所提供的已知雜質(zhì)進(jìn)行分析和解讀，特別是已知雜質(zhì)的來源歸屬；

 

③ 對實(shí)際試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，根據(jù)實(shí)際樣品雜質(zhì)譜的評估，對上述分析和預(yù)判進(jìn)行梳理，建立雜質(zhì)譜的邏輯關(guān)系，對雜質(zhì)的來源有一個(gè)清晰的認(rèn)識，從而可對雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。

 

2. 有關(guān)物質(zhì)的文獻(xiàn)分析方法評估

 

對這些現(xiàn)有文獻(xiàn)分析方法進(jìn)行評估，對仿制藥有關(guān)物質(zhì)一致性評價(jià)研究和藥品風(fēng)險(xiǎn)的掌控極具借鑒意義。在評估過程中，應(yīng)注意解讀文獻(xiàn)中的重要提示，而不是簡單地將文獻(xiàn)羅列出來。在文獻(xiàn)的解讀過程中，應(yīng)該注意以下幾個(gè)方面。

 

2.1  有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)及理化特性的分析與文獻(xiàn)分析方法中分離系統(tǒng)的相關(guān)性有關(guān)物質(zhì)與API 是否存在極性差異，可以從文獻(xiàn)分析方法的如下特征加以判斷：

 

(1) 分離模式是否特殊，其中包括分離色譜系統(tǒng)是否特殊，如使用離子柱或氰基柱等，且各種文獻(xiàn)中分離系統(tǒng)是否存在差異。

 

(2) 色譜柱是否有特殊性要求，如對品牌是否有規(guī)定、對色譜柱的封端（sphericalbase-deactivated end-capped）是否有特殊要求等。    

 

(3) 流動(dòng)相是否含離子對（陽離子系統(tǒng)或陰離子系統(tǒng)）試劑。

 

(4) 分離度試驗(yàn)的提示，分離度試驗(yàn)的方式：①雜質(zhì)對照品法，提示與哪些雜質(zhì)的分離至關(guān)重要，要求一組分離度或兩組分離度；②系列對照品法，提示系統(tǒng)的復(fù)雜性，并非一組分離度可以明確；③降解破壞法，提示降解途徑等等。

 

(5) 是否采用多種液相方法進(jìn)行測定，提示單一色譜系統(tǒng)不足以解決問題。

 

以上這些分離方法的特征都在提示，有關(guān)物質(zhì)的分離是否存在特殊性，而且這些特殊性針對了API 結(jié)構(gòu)及理化特性中的哪些薄弱環(huán)節(jié)或關(guān)鍵點(diǎn)。

 

2.2 有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)確定文獻(xiàn)分析方法的檢測系統(tǒng)

 

是否具有針對性當(dāng)采用紫外檢測器進(jìn)行分析時(shí)，有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)的共軛體系與API 結(jié)構(gòu)是否有差異非常重要，當(dāng)差異較大時(shí)，API 與有關(guān)物質(zhì)的紫外響應(yīng)值會產(chǎn)生差異造成有關(guān)物質(zhì)的計(jì)算誤差。而文獻(xiàn)檢測方法的以下特征可提示有關(guān)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上與API 可能存在差異：

 

(1) 檢測方法是否特殊，是否采用了非常規(guī)檢測手段，如熒光檢測、電化學(xué)檢測等，這種情況通常意味著紫外檢測器有局限性，不能完成檢測目的。

 

(2) 檢測波長的針對性，是否有多波長檢測或檢測波長切換現(xiàn)象，這種情況通常意味著API與雜質(zhì)的紫外吸收有差異，采用單一波長檢測會造成誤差。

 

(3) 有關(guān)物質(zhì)的計(jì)算方法是否采用外標(biāo)法或校正因子法，通常如果API 與有關(guān)物質(zhì)的紫外吸收相近，采用自身對照法是最簡便易行的方法，但若采用外標(biāo)法或校正因子法，則意味著API與有關(guān)物質(zhì)的紫外吸收有差異，不能采用自身對照法。

 

(4) 除了液相色譜法以外，是否采用了其他方法對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行監(jiān)控，如薄層色譜法或顏色控制方法等，這同樣說明液相方法有局限性。

 

2.3 分析方法的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)特點(diǎn)

 

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)對分離度的要求，提示分離系統(tǒng)的關(guān)鍵點(diǎn)；對峰谷比的要求，提示系統(tǒng)完全分離是有困難的；對拖尾因子的要求，提示色譜峰尾部會有雜質(zhì)峰，應(yīng)注意；對連續(xù)進(jìn)樣精密度的要求，提示系統(tǒng)中最容易出現(xiàn)問題的色譜峰，也是系統(tǒng)平衡的最低條件。以上這些信息在分析方法的可操作性上都有著重要的提示作用。

 

2.4 已知雜質(zhì)的歸屬

 

從相關(guān)的文獻(xiàn)資料中，可以了解到對原研產(chǎn)品或被仿制藥已認(rèn)知的安全性要求，即對已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及雜質(zhì)總量的限度要求。從歐洲藥典或美國藥典中，即可了解到許多關(guān)于已知雜質(zhì)的信息，包括化學(xué)名和結(jié)構(gòu)式，并通過對其的分析和解讀，推測被仿制產(chǎn)品可能的合成工藝路線、可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)以及降解雜質(zhì)，直至了解到已知雜質(zhì)的歸屬。而通過對雜質(zhì)限度的解讀，則能對這些雜質(zhì)的安全性和工藝允許達(dá)到的水平有所了解，這些信息對了解被仿制產(chǎn)品的雜質(zhì)歸屬及安全水平有重要意義。

 

3. 雜質(zhì)譜分析

 

在仿制藥有關(guān)物質(zhì)一致性評價(jià)中，通過上述文獻(xiàn)方法評估，采用相對完善的分析方法進(jìn)行測定，完成以下雜質(zhì)譜的比較：

 

① 仿制藥與被仿制藥實(shí)際樣品的雜質(zhì)譜；

 

② 仿制藥與被仿制藥的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)的雜質(zhì)譜；

 

③ 仿制藥工藝變更前后的雜質(zhì)譜；

 

④ 仿制藥既往加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)┢诋a(chǎn)品（甚至是過期產(chǎn)品）的雜質(zhì)譜；

 

⑤ 原料藥與制劑的雜質(zhì)譜。

 

而通過這些雜質(zhì)譜的比較，可以得到以下認(rèn)知：

 

① 仿制藥是否存在被仿制藥所沒有的超過鑒定限的未知雜質(zhì)，如有發(fā)現(xiàn)，應(yīng)分析來源：原料帶入或輔料引起；

 

② 仿制藥與被仿制藥的穩(wěn)定性影響因素是否呈現(xiàn)同樣的規(guī)律，若不相同，應(yīng)對造成的原因進(jìn)行分析：處方原因或與關(guān)鍵工藝參數(shù)相關(guān)；

 

③ 仿制藥工藝變更后是否帶入新的雜質(zhì)，以確定新工藝所存在的問題；

 

④ 仿制藥真實(shí)存在的主要降解雜質(zhì)，以確認(rèn)降解途徑；

 

⑤ 原料的雜質(zhì)對制劑的影響，以確定源頭的控制，明確對原料的要求，而新制劑產(chǎn)生的雜質(zhì)，應(yīng)確認(rèn)，哪些是與輔料有關(guān)的，哪些是工藝所致降解造成的，從而明確對輔料質(zhì)量的要求以及對關(guān)鍵工藝參數(shù)的要求。對于與原研產(chǎn)品對比而證實(shí)的新增雜質(zhì)及超鑒定限雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行雜質(zhì)同質(zhì)性考證，采用二極管陣列檢測器（DAD）、液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）、不同流動(dòng)相的相對保留時(shí)間（RRT）比較以及雜質(zhì)對照品加入法等手段，與原研品進(jìn)行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，以確定各種原因?qū)е滦略鲭s質(zhì)的來源、安全性和可接受限度。若現(xiàn)有技術(shù)無法鑒定新增雜質(zhì)和超量雜質(zhì)，應(yīng)提供相關(guān)結(jié)構(gòu)信息（如母體化合物、某側(cè)鏈等等），表明其歸屬，并將其作為特定的未知雜質(zhì)，使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識（如：相對保留時(shí)間的標(biāo)識），進(jìn)行識別和控制。

 

4. 雜質(zhì)限度的確定

 

質(zhì)量研究中確立了有關(guān)物質(zhì)的具可操作性的有效檢測方法，同時(shí)應(yīng)確定有關(guān)物質(zhì)的限度范圍，使制劑的安全性與質(zhì)量具備可控性。

 

4.1 已知雜質(zhì)（特定雜質(zhì)）的限度

 

通常人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH) 成員國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)中控制的結(jié)構(gòu)已知及結(jié)構(gòu)未知（如僅以RRT 認(rèn)定）的特定雜質(zhì)，其安全性已經(jīng)通過相關(guān)審核，因此其限度應(yīng)參照相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中的要求進(jìn)行控制。

 

4.2 超過鑒定限的未知雜質(zhì)的限度

 

若出現(xiàn)與原研藥不同的雜質(zhì)，且其含量超過鑒定限時(shí)，應(yīng)分析、評估雜質(zhì)的來源，并對其進(jìn)行定性分析，在結(jié)合工藝等信息而排除其為遺傳毒性雜質(zhì)或其他高毒性雜質(zhì)的情況下，按照《雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，進(jìn)行安全性求證或鑒定限度控制，且采用RRT 或其他方式指認(rèn)，作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制，同時(shí)，根據(jù)安全性和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，結(jié)合生產(chǎn)工藝，綜合評估和確定雜質(zhì)限度的科學(xué)性與合理性。而遺傳毒性雜質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫有待進(jìn)一步積累，除了目前少數(shù)已知結(jié)構(gòu)的遺傳毒性雜質(zhì)如烷化劑、黃曲霉等之外，其他遺傳毒性雜質(zhì)的限度控制應(yīng)參考?xì)W洲藥品管理局（EMA）、ICH 等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本思路，一般限度不超過1.5 μg.d-1 或1 ppm（1ppm=0.000 1%）。

 

4.3 未超過鑒定限的未知雜質(zhì)的限度

 

對于與原研藥中相同或不相同的非特定雜質(zhì)，需按標(biāo)準(zhǔn)中任一單個(gè)雜質(zhì)的限度進(jìn)行控制。

 

4.4 總雜質(zhì)的限度

 

總雜質(zhì)的限度需參考標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行控制，但應(yīng)注意雜質(zhì)總量的限度，不是單純每個(gè)已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的加和，而應(yīng)該綜合考慮；另外雜質(zhì)總量的計(jì)算，要注意校正因子法中的峰面積應(yīng)校正后進(jìn)行加和或計(jì)算。