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今天我們討論遺傳毒性雜質(zhì)的控制策略。

遺傳毒性雜質(zhì)的控制策略主要包括：源頭控制，如：起始原料和溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制；過程控制，如生產(chǎn)環(huán)境的設(shè)備運(yùn)行條件控制、產(chǎn)品工藝過程控制、工藝參數(shù)控制、中間體控制；終點(diǎn)控制，如通過原料藥或制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制等。

一般情況下，原料藥合成過程中起始原料、試劑、中間體均有可能產(chǎn)生或引入遺傳毒性雜質(zhì)，而制劑中一般為降解雜質(zhì)，若原料體系中不含有警示結(jié)構(gòu)，制劑中引入遺傳毒性雜質(zhì)的可能性較小。因此，我們說的遺傳毒性雜質(zhì)控制策略主要針對(duì)API。

具體可分為以下四種控制策略：

1、終產(chǎn)品控制

在API標(biāo)準(zhǔn)中采用合適的方法對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè),達(dá)到使用的LTL限度。根據(jù)ICHQ6A，如果API中的遺傳毒性雜質(zhì)在至少6個(gè)連續(xù)的中試批次或者3 個(gè)連續(xù)的生產(chǎn)批次中，測(cè)得結(jié)果均低于可接受限度的30%，則可定期檢測(cè)。

2、中間體控制

對(duì)適宜的中間體中遺傳毒性化合物的常規(guī)控制，采用合適的方法對(duì)原材料，起始物料，或中間體的相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)訂入可接受標(biāo)準(zhǔn),使API雜質(zhì)達(dá)到適用的LTL限度(過程控制+終產(chǎn)品控制)。

3、過程控制

基于對(duì)工藝的認(rèn)識(shí)，采用合適的分析方法對(duì)原材料，起始物料或中間體的雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)或進(jìn)行生產(chǎn)過程的控制，同時(shí)確認(rèn)這種控制方法能夠保證API雜質(zhì)水平在可接受限度下。

例如,在某原料合成的過程中，生成了中間體X，雜質(zhì)A在中間體X中常規(guī)檢出，且雜質(zhì)A會(huì)被帶入原料藥。

在實(shí)驗(yàn)室中將雜質(zhì)A以不同濃度加入到中間體X進(jìn)行加樣研究,發(fā)現(xiàn)即使在1%的水平時(shí)，也能被持續(xù)的從原料藥中去除，達(dá)到TTC 制定的限度30%以下。

另外又通過檢測(cè)不同中試規(guī)模批次中，原料藥里的雜質(zhì)A 水平確認(rèn)了工藝清除率，獲得的結(jié)果為根據(jù)TTC制定的限度的30%以下，因此，控制中間體X中的雜質(zhì)A的水平為1.0%，不需要在原料藥標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。

4、全面深入的工藝?yán)斫?/strong>

 

全面深入的工藝?yán)斫猓òs質(zhì)危害性及去除和清除知識(shí)），基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，以取代遺傳毒性化合物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

例如，氯化亞砜是一種高活性化合物,具有誘變性。該試劑在一個(gè)5步合成的第1步中使用。在合成過程中，使用了大量的水，由于氯化亞砜遇水即發(fā)生反應(yīng)，因此不可能有氯化亞砜殘留在原料中，這時(shí)不需要提交任何控制和檢測(cè)數(shù)據(jù)。

 

總結(jié)

 

我們一起學(xué)習(xí)了遺傳毒性雜質(zhì)的識(shí)別、判定、分類、以及控制方法，在實(shí)際研發(fā)過程中，應(yīng)根據(jù)具體情況，采用能滿足研究評(píng)價(jià)需求的方法，特別是國(guó)際認(rèn)可的新方法。同時(shí)，我們應(yīng)該時(shí)刻關(guān)注國(guó)際關(guān)于遺傳毒性雜質(zhì)研究的新進(jìn)展，使我國(guó)的藥物研究評(píng)價(jià)與國(guó)際接軌。