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近年來，隨著對遺傳毒性雜質(zhì)危害的深入認(rèn)識，各國相應(yīng)的指導(dǎo)原則不斷出臺。2006年EMA首先頒布了《遺傳毒性雜質(zhì)限度指南》，2008年12月FDA正式簽發(fā)了類似指南。

 

2014年ICH M7的正式發(fā)布，標(biāo)志ICH成員國對遺傳毒性雜質(zhì)的評估和控制初步達成共識。ICH M7為遺傳毒性雜質(zhì)的鑒別、分類、定性和控制提供了實用框架。

 

本文主要從遺傳毒性雜質(zhì)的識別和判定、遺傳毒性雜質(zhì)分類、遺傳毒性雜質(zhì)限度控制方法及遺傳毒性雜質(zhì)控制策略四個方面介紹藥品中遺傳毒性雜質(zhì)的研究思路。

 

1.遺傳毒性雜質(zhì)的識別和判定

 

警示結(jié)構(gòu)單元是遺傳毒性雜質(zhì)識別的起點。所謂警示結(jié)構(gòu)單元是指一些具有與遺傳物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)能力的特殊結(jié)構(gòu)單元，會誘導(dǎo)基因突變或者導(dǎo)致染色體重排或斷裂，從而具有潛在的致癌風(fēng)險。

 

具有警示結(jié)構(gòu)單元，但并未經(jīng)實驗測試模型驗證的雜質(zhì)叫做潛在遺傳毒性雜質(zhì)。EMA、 FDA、ICH相關(guān)指導(dǎo)原則中將警示結(jié)構(gòu)作為區(qū)分普通雜質(zhì)和潛在遺傳毒性雜質(zhì)的主要標(biāo)志。細菌突變性試驗是遺傳毒性雜質(zhì)判定的標(biāo)準(zhǔn)。

 

如果一個雜質(zhì)具有“警示結(jié)構(gòu)”,且該雜質(zhì)的細菌突變試驗（Ames試驗）結(jié)果為陽性時，可以得出結(jié)論：該化合物具有致突變性，為遺傳毒性雜質(zhì)。若Ames試驗結(jié)果為陰性時，可以得出結(jié)論：該雜質(zhì)不具有致突變性，不屬于關(guān)注的遺傳毒性雜質(zhì)。

 

 

圖1 遺傳毒性雜質(zhì)的警示結(jié)構(gòu)

 

2.遺傳毒性雜質(zhì)分類

 

一般情況下，遺傳毒性雜質(zhì)具備警示結(jié)構(gòu)單元、誘變性、致癌性三大特征，ICH M7根據(jù)誘變性和致癌性及其控制策略將雜質(zhì)分為五類。

 

第一類：已知具有誘變致癌性，一般此類雜質(zhì)研究較透徹，具有已知的雜質(zhì)可接受限度，擬定控制標(biāo)準(zhǔn)不高于可接受限度；

 

第二類：具有誘變性，但致癌效應(yīng)未知，此類雜質(zhì)控制不高于適當(dāng)?shù)目山邮芟薅龋?/span>

 

第三類：具有警示結(jié)構(gòu)，無誘變性數(shù)據(jù)，此類雜質(zhì)可控制不超過可接受限度，或通過Ames試驗檢測細菌誘變性，若細菌誘變性結(jié)果為陽性則按照第二類控制，若為陰性，則按照普通雜質(zhì)控制；

 

第四類：具有警示結(jié)構(gòu)，但無誘變性，按照普通雜質(zhì)控制；

 

第五類：無警示結(jié)構(gòu)，按照普通雜質(zhì)控制(具體見表2)本段所提到的“可接受限度”將在雜質(zhì)限度控制方法部分詳細闡述。

 

表2 遺傳毒性雜質(zhì)的分類和控制方法

 

 

3.遺傳毒性雜質(zhì)限度控制方法

 

遺傳毒性雜質(zhì)的限度控制方法主要包括以下5種:PDE法、TTC法、LTL法、含有多個遺傳毒性雜質(zhì)的限度控制方法及遺傳毒性雜質(zhì)的限度控制的特例。

 

1、PDE法

 

PDE（Permitted daily exposure），每日攝入藥物中雜質(zhì)的可接受最大攝入量。本法適用于有閾值效應(yīng)的遺傳毒性雜質(zhì)，即超過一定限度時才會產(chǎn)生遺傳毒性的雜質(zhì)。

 

首先可通過文獻檢索獲得雜質(zhì)的PDE值，或根據(jù)相關(guān)動物的不可見效應(yīng)量（NOEL）計算可接受的最大日劑量（PDE）。具體計算方法見ICHQ3，再根據(jù)藥品的最大日劑量計算出雜質(zhì)的接受限度，計算公式如下:

 

可接受限度(ppm)=1000*PDE/劑量。

 

2、TTC法

 

Threshold of Toxicological Concern (TTC) :毒性物質(zhì)限量,也可以稱之為毒理學(xué)關(guān)注門檻,是一個默認(rèn)值。也叫做可接受風(fēng)險的攝入量，一個"1.5ug/day"的TTC值,是從給定的50%腫瘤發(fā)生率（TD50）簡單線性外推到十萬分之一發(fā)生率，且采用數(shù)據(jù)是來自于最敏感物種和最敏感腫瘤部位的TD50。即相當(dāng)于每天攝入1.5ug的遺傳毒性雜質(zhì)，被認(rèn)為對于大多數(shù)藥品來說是可以接受的風(fēng)險,可使一生中致癌的風(fēng)險小于1/100000。一般的遺傳毒性雜質(zhì)均可按此限度進行控制。

 

當(dāng)運用已建立風(fēng)險評估方法所需資料缺乏時,包括致癌性長期試驗資料或提供遺傳毒性閾值機制證據(jù)的資料等,建議采用毒理學(xué)擔(dān)憂閾值(TTC)所定義的普遍適用方法。

 

對大部分藥物,認(rèn)為TTC值為遺傳毒性雜質(zhì)攝入量 1.5µg/day時相關(guān)的風(fēng)險可接受(一生中額外的癌癥風(fēng)險<1/100000)。

 

根據(jù)該閾值,藥物原料中允許水平可根據(jù)預(yù)計每日劑量計算得到。短期暴露等特定情況下可能有理由提高限度。

 

3、LTL限度

 

LTL（less-than-lifetime）限度:即"短于終身"限度，基于TTC可接受限度為1.5ug/day并假設(shè)患者終生服藥的基礎(chǔ)上得出的理論值，如果每天攝入1.5ug以下的遺傳毒性雜質(zhì)，可使一生中致癌的風(fēng)險小于1/100000，如果患者短期服用藥物,則雜質(zhì)的日攝入量可以高于平均終生日攝入量,根據(jù)服用藥物的期限,適當(dāng)放寬雜質(zhì)控制限度,ICH M7中規(guī)定具體如表3。

 

表3 LTL限度下單個雜質(zhì)的可接受攝入量

 

治療期	≤1月	＞1-12月	＞1-10年	＞10年到終身
總?cè)諗z入量μg/天	120	20	10	1.5

 

4、含有多個遺傳毒性雜質(zhì)的限度

 

根據(jù)TTC指定的可接受攝入量要單獨應(yīng)用于各個雜質(zhì)。當(dāng)API中含有不超過兩個2類或3類遺傳毒性雜質(zhì)時，分別單個控制,超過兩個時,按照下表所述進行總量限制。

 

表4多個雜質(zhì)的可接受日總攝入量

 

治療期	≤1月	＞1-12月	＞1-10年	＞10年到終身
日總攝入量μg/天	120	60	30	5

 

5、遺傳毒性雜質(zhì)限度控制的特例

 

遺傳毒性雜質(zhì)限度控制的特例主要有以下四種：

 

（1）對于需要高度關(guān)注的危險物質(zhì)限度控制,例如黃曲霉類、亞硝基類、氧化偶氮化合物類等致癌性明確，可能會顯示出非常高的誘變性，其攝入量應(yīng)顯著低于M7定義的可接收量，TTC1.5ug/day不適用于這類物質(zhì)。

 

（2）若某一類雜質(zhì)，人們暴漏于其他來源的可能性非常大，如食品、環(huán)境，或致癌性明確內(nèi)源性代謝物，則可以考慮較高的可接受攝入量，如甲醛等。

 

（3）病情嚴(yán)重、生命期望降低、發(fā)病遲的長期疾病，或其他治療方法有限的情況下，也可以考慮較高的可接受攝入量。

 

（4）治療晚期癌癥的原料藥及制劑，不適用與上述控制方法。因為此類藥物本身就具有顯著的基因毒性，雜質(zhì)的水平不會增加原料藥的致癌風(fēng)險，因此可以被控制在普通雜質(zhì)的可接受水平。