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以紫杉醇及紫杉醇注射液為例，根據(jù)《化學藥物雜質研究的技術指導原則》，并參考《中國藥典》《美國藥典》《歐洲藥典》《英國藥典》，探討單一成分藥物有關物質質量控制研究要點：（1）不同來源（例如天然來源分離、半合成、發(fā)酵）單一成分藥物的有關物質可能存在差異；（2）不同來源單一成分新藥原料藥與制劑的有關物質控制側重點有所不同，新藥制劑的有關物質側重于對降解產物制定限度；（3）4國藥典收錄的紫杉醇及其注射劑在有關物質的控制上有所區(qū)別；（4）4國藥典或相關指導原則對有關物質限度的要求基本一致；（5）通過中藥注冊分類途徑申報的，從天然來源分離得到的單一成分藥物及制劑需參照中國《化學藥物雜質研究的技術指導原則》的相關要求進行研究和控制。

 

單一成分藥物，即藥物的活性成分是單個化合物，可能來源于不同的制備工藝——天然來源分離制備、半合成制備、發(fā)酵制備。有機雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系，故通常又可稱之為有關物質。不同的制備工藝可能產生不同的有關物質種類及數(shù)量。天然來源分離得到的單一成分藥物的申報途徑可以是化學藥或中藥?；?ldquo;以患者為中心”的藥物研發(fā)理念，需堅守底線，確保藥物的安全性，無論按哪一種途徑申報，對天然來源分離得到的單一成分藥物有關物質質量控制的研究關注點應保持一致。

 

本文就來源于不同制備工藝（天然來源分離、半合成、發(fā)酵）的單一成分藥物——紫杉醇及其注射劑的《中國藥典》《美國藥典》《歐洲藥典》《英國藥典》4國藥典質量標準進行對比分析，旨在了解：（1）不同來源單一成分藥物的有關物質是否存在差異；（2）不同來源單一成分藥物與制劑的有關物質控制的異同點；（3）4國藥典收錄的紫杉醇及其注射劑在有關物質控制上的區(qū)別；（4）4國藥典或指導原則對有關物質限度要求的區(qū)別；（5）天然來源分離制備所得單一成分藥物的有關物質研究要求。

 

1、有關物質的相關概念

 

不同來源的單一成分藥物的雜質（impurity）中，一般包含一些有機雜質，又稱為有關物質（relatedsubstances）。藥物的有關物質中，與藥物共存的異構體和抗生素多組分可稱為共存物質或伴隨成分（concomitant components）。從雜質的安全性角度進行劃分，無明顯不良生物活性的物質可稱為普通雜質（ordinary impurities），具有明顯不良生物活性的物質稱為有毒雜質。

 

1.1有關物質

 

中國《化學藥物雜質研究的技術指導原則》［1］對有關物質、有機雜質的概念進行了解釋。有機雜質包括工藝中引入的雜質和降解產物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系，故通常又可稱之為有關物質。

 

1.2雜質

 

《美國藥典》（USP）43-NF38“1086原料藥和藥品中的雜質”［2］對雜質的概念進行了解釋。雜質是指原料藥中非原料藥化學實體的任何成分和（或）制劑中非配方成分的任何成分。

按雜質的理化性質劃分，可分為有機雜質、無機雜質、殘留溶劑等，可以理解為雜質的概念中包含有關物質。

 

1.3普通雜質

 

USP43-NF38“466普通雜質”［3］對普通雜質的概念進行了解釋。普通雜質是指原料藥和（或）制劑中無明顯不良生物活性的物質。除非藥物專論中另有規(guī)定，否則普通雜質總量不得超過2.0%。如果某一藥物專論對伴隨成分和（或）特定雜質或降解產物設定了限制，則這些成分不包括在普通雜質中。

 

根據(jù)USP43-NF38對普通雜質的定義可知，普通雜質的總量一般不得超過2.0%，且可根據(jù)藥物雜質的具體情況再進行調整。

 

1.4共存物質或伴隨成分

 

《中國藥典》2020年版四部“9102藥品雜質分析指導原則”［4］對共存物質的概念進行了解釋。共存的異構體和抗生素多組分一般不作為雜質檢查項目，作為共存物質，必要時在質量標準中規(guī)定其比例，以保證生產用的原料藥與申報注冊時的一致性。但當共存物質為毒性雜質時，該物質就不再認為是共存物質。

 

USP43-NF38“466普通雜質”對伴隨成分的概念進行了解釋。伴隨成分是指原料藥的特征性成分，這些成分通常不被視為雜質。伴隨成分的例子是立體和旋光異構體（或外消旋物）和抗生素的混合物。具有明顯不良生物活性的有毒雜質不被視為伴隨成分。

 

由上可知，共存物質又可稱為伴隨成分，其對應的概念較小，例如藥物共存的異構體和抗生素多組分。值得關注的是，對于天然來源分離制備所得單一成分藥物，其有關物質中未必含有共存物質/伴隨成分，需加強對有關物質的研究控制。

 

2、藥物有關物質研究要點

 

根據(jù)中國《化學藥物雜質研究的技術指導原則》［1］，建議關注以下3個方面。

 

2.1藥物有關物質研究的基本原則

 

在藥物有關物質的研究中，應遵循的基本原則：按《化學藥物雜質研究的技術指導原則》要求控制每個已知雜質、未知雜質及總雜質的限度。共存的異構體和抗生素的多組分一般不作為雜質進行控制，必要時作為共存物質在質量標準中規(guī)定其比例。單一的對映體藥物，其對映異構體應作為雜質控制。允許含一定量無害或低毒的共存物，但對有毒雜質則應嚴格控制。毒性雜質的確認主要依據(jù)安全性試驗資料或文獻資料。盡管直接用分離純化的雜質進行安全性研究比較合適，但也可采用含有雜質的原料藥進行研究。

 

2.2創(chuàng)新藥物有關物質的限度制定具一定靈活性

 

由于在創(chuàng)新藥物的研究過程中，需通過一系列的藥理毒理及臨床研究來驗證該藥品的安全有效性，而研究所用的樣品本身會包含一定種類與數(shù)量的雜質，所以如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質有關的毒副作用，即使有些雜質的含量超出了《化學藥物雜質研究的技術指導原則》附件1、2的質控限度，仍可認為該雜質的含量已經通過了安全性的驗證。在此前提之下，如果該雜質的含量同時也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內，那么根據(jù)試驗樣品中雜質的含量所確定的限度可認為是合理的。在特殊情況下，應具體問題具體分析，在保證安全的前提下，可以與《化學藥物雜質研究的技術指導原則》附件1、2中雜質的限度不一致，并同時提供修改限度的充分理由。

 

2.3新藥制劑中有關物質的研究思路

 

除降解產物和毒性雜質外，已在原料藥質量標準中控制，且在制劑過程中含量沒有增加的雜質，制劑中一般不再控制。

 

3、4國藥典收錄的紫杉醇質量標準對比

 

在《中國藥典》2020年版［5］、《美國藥典》USP43-NF38［6］、《歐洲藥典》10.2［7］、《英國藥典》BP2020［8］中，均收錄了紫杉醇原料藥，本文就以紫杉醇原料藥為例，比較4國藥典中有關物質質量控制的要求。

 

3.1、4國藥典收錄的紫杉醇質量標準檢測項比較

 

將4國藥典收錄的紫杉醇質量標準檢測項進行比較，見表1?？芍海?）《中國藥典》紫杉醇的含量限度較美國、歐洲、英國藥典范圍更窄，水分或干燥失重的限度更低；（2）《中國藥典》紫杉醇質量標準包含HPLC鑒別、溶液的澄清度與顏色、殘留溶劑檢測項，而這3項均未列入美、歐、英藥典標準；（3）微生物限度、細菌內毒素、熾灼殘渣檢測項未列入我國藥典紫杉醇質量標準。

 

3.2《美國藥典》收錄的紫杉醇有關物質限度

 

《美國藥典》收錄的紫杉醇有關物質限度可知，對于3種來源的紫杉醇，有對應的3套有關物質限度：（1）天然來源分離制備的紫杉醇，已鑒定雜質為10個，每個雜質的限度最多不超過0.5%；（2）半合成制備的紫杉醇，已鑒定雜質為13個，每個雜質的限度最多不超過0.7%；（3）植物細胞發(fā)酵制備的紫杉醇，已鑒定雜質為8個，每個雜質的限度最多不超過0.5%。見表2。

 

 

其中天然來源分離和半合成制備的紫杉醇有關物質中，有4個雜質（漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉醇、7-表紫杉醇、10-脫乙?；?7-紫杉醇）成分一致，限度略有區(qū)別；天然來源分離和發(fā)酵制備的紫杉醇有關物質中，有2個雜質（7-表紫杉醇、三尖杉寧堿）成分一致，限度略有區(qū)別；3種來源的紫杉醇有關物質中，有1個雜質（7-表紫杉醇）成分一致，限度略有區(qū)別。

 

《美國藥典》收錄的3種來源的紫杉醇有關物質中，其他單個雜質（未鑒定雜質）限度均為0.1%，總雜質限度均為2.0%，且對于超過0.1%的單個雜質均進行了鑒定。3種來源的紫杉醇在有關物質的控制上有一定區(qū)別，3種制備工藝所得的相同的有關物質較少，提示需注意不同來源單一成分藥物的有關物質研究，按《化學藥物雜質研究的技術指導原則》的質控要求，對已鑒定和未鑒定有關物質制定限度。

 

3.3《歐洲藥典》/《英國藥典》收錄紫杉醇有關物質限度

 

《歐洲藥典》/《英國藥典》收錄的紫杉醇有關物質限度可知，對于3種來源的紫杉醇有對應的2套有關物質限度：（1）天然來源分離制備及發(fā)酵制備的紫杉醇，已鑒定雜質為10個，每個雜質的限度最多不超過0.5%；（2）半合成制備的紫杉醇，已鑒定雜質為9個，每個雜質的限度最多不超過0.7%。見表3［標*者為對照溶液（d）獲得的色譜圖中主峰面積的比值，未標*的均為對照溶液（a）獲得的色譜圖中主峰面積的比值］。

 

歐洲藥典/英國藥典收錄的3種來源的紫杉醇有關物質中，有2個雜質（7-表紫杉醇、雜質A）成分一致，限度略有區(qū)別。其他單個雜質（未鑒定雜質）限度均為0.1%，總雜質限度為1.5%、1.2%，忽略限度均為0.05%，且對于超過0.1%的單個雜質均進行了鑒定。3種來源的紫杉醇在有關物質的控制上有一定區(qū)別，天然來源分離和發(fā)酵制備所得紫杉醇的有關物質限度一致，而半合成制備所得紫杉醇的有關物質限度則單獨制定。

 

3.4《中國藥典》收錄的紫杉醇有關物質限度

 

《中國藥典》收錄的紫杉醇來源有2種，即天然提取或半合成制備。對于這2種來源的紫杉醇，有對應的一套有關物質限度：三尖杉寧堿不得超過0.5%；其他單個雜質不得過0.5%；總雜質不得超過1.5%。已鑒定并制定限度的雜質為1個（三尖杉寧堿），另有限度大于0.1%的單個雜質未進行鑒定，但控制了未鑒定的雜質限度為0.5%。

 

《中國藥典》收錄的紫杉醇來源有2種，即天然提取或半合成制備。對于這2種來源的紫杉醇，有對應的一套有關物質限度：三尖杉寧堿不得超過0.5%；其他單個雜質不得過0.5%；總雜質不得超過1.5%。已鑒定并制定限度的雜質為1個（三尖杉寧堿），另有限度大于0.1%的單個雜質未進行鑒定，但控制了未鑒定的雜質限度為0.5%。

 

4、《中國藥典》《美國藥典》收錄的紫杉醇注射液質量標準對比

 

在4國中，紫杉醇注射液僅收錄于《中國藥典》［5］、《美國藥典》［9］。

 

4.1紫杉醇注射液質量標準檢測項比較

 

將《中國藥典》《美國藥典》收錄的紫杉醇注射液質量標準檢測項進行比較，可知（1）《中國藥典》紫杉醇注射液的pH值范圍限定更精確；（2）《中國藥典》紫杉醇注射液質量標準有水分檢測項，而該項未列入美國藥典的紫杉醇注射液標準。見表4。

 

 

4.2《中國藥典》《美國藥典》收錄的紫杉醇注射液有關物質限度比較

 

《美國藥典》收錄的紫杉醇注射液降解產物限度可知，對于3種來源的紫杉醇原料藥，其制劑共用一套降解產物限度：已鑒定雜質為5個，每個雜質的限度最多不超過0.8%。其中4個雜質（漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉醇、7-表紫杉醇、10-脫乙?；?7-紫杉醇）為天然來源分離和半合成制備的紫杉醇原料藥有關物質成分，4個成分在紫杉醇注射液中的限度略高于在紫杉醇原料藥中的限度。其他單個降解產物（未鑒定雜質）限度均為0.1%，總雜質限度為2.0%，且對于超過0.1%的單個降解產物均進行了鑒定。見表5。

 

《中國藥典》收錄的紫杉醇注射液有關物質限度可知，對于2種來源的紫杉醇原料藥，其制劑共用一套降解產物限度：三尖杉寧堿不得超過0.5%；其他單個雜質不得超過0.5%；總雜質不得過2.0%。已鑒定并控制的雜質為1個（三尖杉寧堿），另有限度大于0.1%的單個雜質未進行鑒定，但控制未鑒定的雜質限度為0.5%。與紫杉醇原料藥的有關物質限度相比，紫杉醇注射液比紫杉醇原料藥總雜質限度有所提高，其余未變。見表5。

 

《美國藥典》收錄的紫杉醇注射液有關物質限度顯示，主要是針對紫杉醇的降解產物進行研究，而紫杉醇原料藥的有關物質中已經控制了的非降解產物雜質未重復列入紫杉醇注射液有關物質檢測項目。中國藥典收錄的紫杉醇注射液有關物質研究存在與紫杉醇原料藥有關物質研究類似的問題，未對含量較高的雜質進行鑒定。建議關注新藥制劑有關物質研究的基本思路：除降解產物和毒性雜質外，已在原料藥質量標準中控制，且在制劑過程中含量沒有增加的雜質，制劑中一般不再控制。

 

5、4國藥典或相關指導原則對藥物有關物質的研究要求比較

 

中國《化學藥物雜質研究的技術指導原則》中新藥的原料藥或制劑有關物質的報告限度、鑒定限度、質控限度要求均與人用藥品注冊技術國際協(xié)調會議（ICH）《Q3A（R2）新原料藥雜質》［10］、《Q3B（R2）新藥產品中的雜質》［11］保持一致。在上述指導原則中未對新藥原料藥或制劑的總雜質制定限度?！睹绹幍洹废薅似胀s質的總量一般不得超過2.0%，且可根據(jù)藥物雜質的具體情況再進行調整。

 

值得注意的是，ICH指導原則通過制定制劑中降解產物的限度對制劑中的有關物質進行控制，美國藥典中紫杉醇注射液也是對降解產物制定限度。提示在對制劑的有關物質研究中，可考慮制劑有關物質的控制側重點與原料藥不同，重點在于對降解產物的控制；另外，除降解產物和毒性雜質外，已在原料藥質量標準中控制，且在制劑過程中含量沒有增加的雜質，制劑中一般不再控制。

 

6、結語

 

《中共中央關于制定國民經濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和二〇三五年遠景目標的建議》［12］指出：“保障人民生命安全”“強化生物安全保護，提高食品藥品等關系人民健康產品和服務的安全保障水平”?！秶宜幈O(jiān)局關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》［13］指出：“堅守底線，強化中藥質量安全監(jiān)管”“加強中藥安全性研究”“建立符合中藥特點的安全性評價方法和標準體系，建立以中醫(yī)臨床為導向的中藥安全性分類分級評價策略”。藥品審評工作中，需樹立底線思維，堅持人民至上、生命至上，把保護人民生命安全擺在首位。對于現(xiàn)階段科學技術水平可以達到的領域，鼓勵應用新技術、新方法、新工具進行藥品安全的基礎研究。

 

本文通過分析4國藥典收錄的藥物實例——紫杉醇及其注射劑質量標準，結合4國藥典及相關指導原則對于有關物質的研究要求，可總結出以下5點：

 

（1）不同來源單一成分藥物的有關物質可能存在差異，對不同來源（天然來源分離、半合成、發(fā)酵）單一成分藥物的有關物質建議進行充分的研究，并符合相關要求。

 

（2）不同來源單一成分新藥原料藥與制劑的有關物質控制側重點有所不同，新藥制劑的有關物質側重于對降解產物制定限度。另外，除降解產物和毒性雜質外，已在原料藥質量標準中控制，且在制劑過程中含量沒有增加的雜質，制劑中一般不再控制。

 

（3）4國藥典收錄的紫杉醇及其注射劑在有關物質的控制上有所區(qū)別，美國、歐洲、英國藥典對于不同來源的紫杉醇有關物質控制體現(xiàn)了不同來源原料藥所對應的有關物質的差異。（4）4國藥典或指導原則對新藥原料藥及制劑有關物質的報告限度、鑒定限度、質控限度要求基本一致。除了美國藥典對普通雜質的總量進行了限定以外，在相關指導原則中尚未對新藥原料藥或制劑的總雜質制定限度。

 

（5）對于天然來源分離制備所得單一成分藥物，其有關物質中未必含有共存物質/伴隨成分，需加強對有關物質的研究控制。通過中藥注冊分類途徑申報的，從天然來源分離得到的單一成分藥物及制劑，在目前尚無對應的有效成分中藥雜質研究相關技術要求文件的前提下，需參照中國《化學藥物雜質研究的技術指導原則》中新藥的原料藥或制劑有關物質的相關要求進行研究，并結合研究的實際情況制定合理的雜質限度。

 

作者：孫昱1，鄭蕊2*，文海若3*

1.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京100022

2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京100091

3.中國食品藥品檢定研究院，北京100050