中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

對(duì)于多晶型藥物而言，其不同的固態(tài)形式表現(xiàn)出不同的物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解度、熔點(diǎn)、密度、硬度、顆粒形態(tài)，化學(xué)反應(yīng)性和穩(wěn)定性。特別是對(duì)難溶性藥物來說，不同晶型的轉(zhuǎn)變會(huì)強(qiáng)烈影響其在體內(nèi)的溶解和吸收，進(jìn)而影響藥物的生物利用度、療效以及產(chǎn)生副作用。

多晶型藥物

藥物多晶型研究涉及內(nèi)容廣，從晶型形成理論可知引起藥物晶型轉(zhuǎn)變的因素來源于生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)。因此，為了保障藥物產(chǎn)品質(zhì)量，制備出穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品，需要通過一系列必要的檢測手段對(duì)晶型進(jìn)行定性、定量分析，對(duì)每一個(gè)階段藥物的固態(tài)性質(zhì)進(jìn)行把控。實(shí)驗(yàn)表明，可能導(dǎo)致多晶型藥物發(fā)生固態(tài)改變的生產(chǎn)過程及因素有：

由圖可見，藥物的制作過程很容易導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變，特別是當(dāng)亞穩(wěn)態(tài)的晶型作為主藥的時(shí)候。在制劑的整個(gè)制備流程中，藥物晶型在受到溶劑、溫度、濕度、壓力、研磨、輔料等影響時(shí)，很容易發(fā)生藥物晶型的轉(zhuǎn)變。如濕法制粒過程中，藥物在加入粘合劑的過程中可能會(huì)溶解，在干燥過程中，又可能析出，析出的晶型可能與起始原晶型不同。栓劑和混懸劑的制作容易產(chǎn)生水合物。早期的醋酸可的松混懸劑容易析出大顆粒晶體，導(dǎo)致堵塞注射針孔，溶液劑的磺胺類滴眼液也曾被發(fā)現(xiàn)析出顆粒。

過程分析技術(shù)（PAT）

晶型研究必須要明確的是：藥品晶型的開發(fā)與其相應(yīng)的劑型設(shè)計(jì)，以及合理給藥途徑是一個(gè)密不可分的整體。新晶型開發(fā)的最終目的是能夠?qū)⑵溆糜谝粋€(gè)可以安全生產(chǎn)以及最終給藥的穩(wěn)定劑型。這其中，最佳的劑型設(shè)計(jì)，輔料的正確選擇，生產(chǎn)方式的制定，與溶出試驗(yàn)的監(jiān)控都是一套完整的流線。而拉曼光譜是唯一一個(gè)能夠從藥品分子的層次，適用于上述整個(gè)流程中每一環(huán)節(jié)的藥品晶型實(shí)時(shí)監(jiān)測的儀器。更為重要的是，拉曼是最有潛力的在線檢測工具之一（Process Analytical Tools, PAT）。

2004年，美國FDA明確提出了在線監(jiān)測儀器（PAT）的使用指南。PAT的提出，為生產(chǎn)過程的在線監(jiān)測指明了一條更清晰的科學(xué)通道。

PAT的本質(zhì)不僅是一種生產(chǎn)過程的質(zhì)量檢測，更重要的是利用系統(tǒng)的方法來深入理解、設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)過程，從而達(dá)到所預(yù)定的產(chǎn)品質(zhì)量。除了使用新型的在線檢測技術(shù)，PAT的基本指導(dǎo)原則是‘產(chǎn)品質(zhì)量是不能依賴于測試的，而是必須通過科學(xué)設(shè)計(jì)與建造植入產(chǎn)品的’。

針對(duì)預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量，科學(xué)的設(shè)計(jì)，全面的評(píng)估材料和工藝，從而達(dá)到對(duì)產(chǎn)品和相關(guān)工藝的深入了解。這種嚴(yán)謹(jǐn)計(jì)劃性的方法即為質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD），PAT是實(shí)現(xiàn)QbD的關(guān)鍵手段之一。此外，QbD和PAT提供了質(zhì)量控制和過程輸出的新途徑，也提供了直接預(yù)測過程輸出和產(chǎn)品質(zhì)量的新機(jī)會(huì)。 

FDA關(guān)于PAT理念的一個(gè)重要方面是，在生產(chǎn)過程中的每個(gè)階段都應(yīng)監(jiān)測并了解，以便使得最終產(chǎn)品不僅第一次是正確的，而且每一次都是正確的。在實(shí)踐中，這一理念的實(shí)施需要一系列能夠在整個(gè)生產(chǎn)制作過程的分析工具：at-line （生產(chǎn)線邊）, on-line （生產(chǎn)線上）and in-line （生產(chǎn)線內(nèi)部）。

In-line生產(chǎn)線內(nèi)部：the sample is not removed from the process stream

On-line生產(chǎn)線上: pick up sample, analyze (fast) and return sample to the process stream

At-line生產(chǎn)線邊: like on line, but more time consuming analysis

Off-line 生產(chǎn)線外:  remove sample from process area

藥品晶型在線實(shí)時(shí)監(jiān)測

傳統(tǒng)Off-line的檢測工具，最大的缺陷是，無論最終產(chǎn)品的分析如何準(zhǔn)確，對(duì)于藥廠的現(xiàn)實(shí)是，如果在生產(chǎn)過程藥品已經(jīng)發(fā)生了晶型的轉(zhuǎn)變，生產(chǎn)過程所消耗的時(shí)間、材料、勞力，都已經(jīng)浪費(fèi)。因此，離線分析對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量檢測結(jié)果的滯后性是普遍的難題，生產(chǎn)過程中的實(shí)時(shí)分析無疑提供了一個(gè)最佳的答案。

在線監(jiān)測儀器（PAT），能夠及時(shí)產(chǎn)生詳細(xì)、有意義的檢測結(jié)果，這些結(jié)果可同時(shí)被反饋到過程的控制臺(tái)，以確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量始終被很好的掌控。拉曼作為最有前景的在線檢測工具和控制工具之一，其優(yōu)勢如下：

  ◆可在線監(jiān)測藥品在生產(chǎn)過程中的晶型變化

  ◆信息反饋及時(shí)、信息量大且完整

  ◆可遠(yuǎn)距離、自動(dòng)測量

  ◆樣品不用處理，可直接通過裝樣瓶測量

  ◆對(duì)樣品沒有任何損傷

  ◆可測量各種形式的樣品：液體、半固體、固體、膏狀體等

  ◆操作簡單、測量快速

在制藥行業(yè)，PAT越來越多地應(yīng)用于關(guān)鍵過程屬性的實(shí)時(shí)監(jiān)測和無損測量，PAT的應(yīng)用能實(shí)時(shí)的測量關(guān)鍵質(zhì)量、過程中的物料和最終產(chǎn)品的質(zhì)量，降低了結(jié)晶工藝中不需要的晶型出現(xiàn)的幾率。拉曼光譜在結(jié)晶過程中多晶型溶解度的測量、多晶型成核以及多晶型轉(zhuǎn)晶方面同樣有諸多應(yīng)用，通過PAT技術(shù)，可以進(jìn)一步理解結(jié)晶過程機(jī)理，進(jìn)而有助于指導(dǎo)工業(yè)結(jié)晶過程的開發(fā)、優(yōu)化、設(shè)計(jì)和放大。

嚴(yán)格監(jiān)控結(jié)晶過程對(duì)于理解晶型結(jié)晶條件，建立一個(gè)穩(wěn)定的結(jié)晶系統(tǒng)非常重要。藥物結(jié)晶時(shí)可能會(huì)形成多種不同的晶型，這些晶型也可能隨著結(jié)晶的進(jìn)展發(fā)生相互轉(zhuǎn)變。通過拉曼技術(shù)，可以簡單輕松地實(shí)現(xiàn)對(duì)于不同晶型形成過程的實(shí)時(shí)監(jiān)測。

如果沒有高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，PAT 就沒有什么價(jià)值。利用上述的拉曼光譜檢測優(yōu)勢，配合現(xiàn)代化的多因素?cái)?shù)據(jù)處理，進(jìn)行拉曼信息分析，可為制藥工業(yè)及科研機(jī)構(gòu)提供更深入的生產(chǎn)過程理解，顯著提高藥物生產(chǎn)效率，幫助研究人員最終實(shí)現(xiàn)晶體產(chǎn)品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王娜, 陶曉龍, 史歡歡,等. 過程分析技術(shù)在晶體多晶型研究中的應(yīng)用[J]. 化學(xué)工業(yè)與工程, 2017, 034(002):1-9.

[2] Tian F, Qu H, Louhi-Kultanen M, Rantanen J, Journal of Crystal Growth 2009, 311: 2580-2589.

[3] 底輝鋒. 過程分析技術(shù)在多晶型原料藥結(jié)晶工藝開發(fā)中的應(yīng)用[D]. 北京大學(xué), 2013.