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國內(nèi)藥品生產(chǎn)的基準(zhǔn)無疑是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），該規(guī)范的宗旨為防止污染，交叉污染，混淆及差錯，污染控制貫穿藥品整個生產(chǎn)過程。無菌藥品作為藥品中質(zhì)量要求相對較高的一類，其重點(diǎn)就是“無菌”；

 

無菌不合格，不管是因?yàn)槲⑸铩⑽⒘?、熱原外源引入?dǎo)致還是無菌工藝本身操作控制不當(dāng)導(dǎo)致，在“無菌藥品污染”這個大范圍內(nèi)，亦可理解為其中的一類污染。筆者結(jié)合自身無菌藥品生產(chǎn)車間經(jīng)驗(yàn)及對“無菌控制”的理解，淺談無菌控制的三個難點(diǎn)。 

 

無菌生產(chǎn)工藝無菌控制難度＞最終滅菌工藝無菌控制難度 

 

眾所周知，無菌藥品中的無菌是一個概率事件，只是這個概率值需達(dá)到官方規(guī)則的認(rèn)可，即無菌保證水平（SAL)=10^-6，含義為10^6滅菌產(chǎn)品中存在活菌的產(chǎn)品不超過1個。

 

無菌作為無菌藥品中重要且具“獨(dú)特身份標(biāo)識”的質(zhì)量屬性，通常具有“一票否決權(quán)”。一批無菌藥品中若檢出一支陽性，在沒有特別明確的原因下，一般不允許復(fù)檢，則整個批次會判定存有嚴(yán)重?zé)o菌風(fēng)險，放行面臨巨大困難；若調(diào)查過程數(shù)據(jù)及結(jié)論不能充分證明無菌不合格的原因，則整批次報廢的可能非常大，甚至質(zhì)量部門會要求重新對無菌保障體系進(jìn)行驗(yàn)證，合格后才能投入后續(xù)生產(chǎn)使用。其實(shí)無菌風(fēng)險每個企業(yè)都不愿意承擔(dān)，畢竟無菌不合格的藥品一旦流入市場，會造成嚴(yán)重危害，甚至危及患者生命，對企業(yè)本身來講亦是滅頂之災(zāi)。 

 

無菌控制的三大對象為微粒、微生物和熱原，其中熱原主要指細(xì)菌內(nèi)毒素。防止微生物污染、內(nèi)毒素污染一直是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注的重點(diǎn)。

 

無菌藥品的生產(chǎn)工藝一般分為最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝，后者主要針對熱不穩(wěn)定藥品；從過程控制的難易及滅菌徹底性考慮，后者的無菌控制難度遠(yuǎn)大于前者。 

 

將聯(lián)系無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)實(shí)際，將無菌風(fēng)險控制要素逐級分解，并對其進(jìn)行難度系數(shù)打分（難度系數(shù)一至五星，難度依次增加）從而得出無菌控制難點(diǎn)，分析如下：

 

 

從上圖分析可明顯看出，難點(diǎn)一共有三個，其中：

難度四星的有兩項(xiàng)，分別為無菌生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差、變更、CAPA及培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)輸出結(jié)論的正確運(yùn)用；

難度五星的有一項(xiàng)，為無菌生產(chǎn)過程操作人員的監(jiān)管控制。 

 

難點(diǎn)一、無菌生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差、變更、CAPA  

 

偏差、變更、CAPA作為藥品質(zhì)量保證要素的“三架馬車”，也是我們常用必不可少的工具，其重要性此處不再贅述。藥品生產(chǎn)過程出現(xiàn)并體現(xiàn)偏差、變更、CAPA是很正常的事，尤其是偏差會經(jīng)常發(fā)生，無菌生產(chǎn)過程不發(fā)生偏差才是極不正常的現(xiàn)象。關(guān)鍵是發(fā)生了偏差該如何制定糾正預(yù)防措施（包括應(yīng)急措施）將風(fēng)險降至最低或可控，爭取同樣問題下次不會重復(fù)出現(xiàn)。

 

當(dāng)然，此處要聲明一點(diǎn)，并不是說藥品生產(chǎn)過程出現(xiàn)偏差越多越好；例如，生產(chǎn)10批次，生產(chǎn)周期也就一個月，但期間出現(xiàn)了10個左右偏差，其中還有相同偏差；像這種情況，有可能是某項(xiàng)甚至幾項(xiàng)生產(chǎn)要素壓根就不具備穩(wěn)定生產(chǎn)的條件，像這種情況可能就需要停產(chǎn)發(fā)起CAPA或變更給予糾正解決了。

 

一個好的藥企，年底在做質(zhì)量回顧時，應(yīng)該是變更多才對，而不是偏差滿天飛；因?yàn)椴还苁巧a(chǎn)體系還是質(zhì)量體系貴就貴在持續(xù)改進(jìn)完善，而變更就是其體現(xiàn)的載體。 

 

為何要把無菌生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差、變更、CAPA列為一個無菌控制難點(diǎn)，很多人心里都會覺得這些要素誰沒見過，誰沒寫過，難在哪里？其實(shí)，把它列出來是想體現(xiàn)一個理念，那就是：無菌生產(chǎn)出現(xiàn)的偏差、變更、CAPA一定不要僅留意于表面，寫完關(guān)閉就完事了，其實(shí)階段性的回顧、統(tǒng)計、分析才是重點(diǎn)，這會讓你發(fā)現(xiàn)、發(fā)掘潛在的無菌風(fēng)險影響因素，讓你在無菌控制上始終保持一定的前瞻性，從而做到提前預(yù)知、提前準(zhǔn)備，消除潛在無菌風(fēng)險影響因素。 

 

難點(diǎn)二、培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)輸出結(jié)論的正確運(yùn)用  

 

無菌工藝模擬試驗(yàn)（培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)）是指采用微生物培養(yǎng)基替代產(chǎn)品（無菌粉末分裝的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)實(shí)際是將產(chǎn)品替代品溶入培養(yǎng)基中，不是直接替代產(chǎn)品）對無菌工藝進(jìn)行評估的驗(yàn)證技術(shù)。

 

精心設(shè)計并完整實(shí)施該模擬試驗(yàn)，目的就是檢驗(yàn)無菌生產(chǎn)工藝整個無菌保障體系的有效性。培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)的“靈魂”就是“最差條件的模擬”；結(jié)合最差條件精心設(shè)計方案去挑戰(zhàn)并得出可實(shí)際參考并運(yùn)用的結(jié)論來指導(dǎo)無菌生產(chǎn)。例如：無菌保持時限、非正常干預(yù)操作等都是由培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)挑戰(zhàn)得來。 

 

之所以將培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)輸出結(jié)論的正確運(yùn)用列為無菌控制難點(diǎn)，依舊是要強(qiáng)調(diào)一個理念，那就是：因?yàn)榕囵B(yǎng)基模擬試驗(yàn)與實(shí)際無菌生產(chǎn)終歸存在差異，所以不能將培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)得出的一些結(jié)論與實(shí)際生產(chǎn)中的無菌污染風(fēng)險等同；實(shí)際生產(chǎn)過程整體無菌風(fēng)險的評估是大前提，是基礎(chǔ)，在這個基礎(chǔ)上引用培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)輸出的結(jié)論才可行。

 

舉個粗俗易懂的例子：一條粉針灌裝線培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)得出的灌裝時限為14小時，結(jié)合日常生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，文件規(guī)定的灌裝時限為10小時，有一批次生產(chǎn)因?yàn)楣嘌b設(shè)備異常頻發(fā)，導(dǎo)致在文件規(guī)定的時限10小時內(nèi)未灌裝結(jié)束，此時該企業(yè)直接引用了培養(yǎng)基挑戰(zhàn)時限14小時，將灌裝時限延長了4小時灌裝結(jié)束。像這種情況就屬于片面引用培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)輸出結(jié)論；因?yàn)榕囵B(yǎng)基模擬試驗(yàn)時未出現(xiàn)與該批次生產(chǎn)過程一樣的異常，在引用時，未充分評估該批次實(shí)際生產(chǎn)過程出現(xiàn)的無菌風(fēng)險。 

 

難點(diǎn)三、無菌生產(chǎn)過程操作人員的監(jiān)管控制

 

 

無菌工藝生產(chǎn)過程，最大的污染源就是“人”，人員操作導(dǎo)致污染發(fā)生的可能性超過70%；生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是無菌操作合規(guī)的關(guān)鍵因素。人員進(jìn)入關(guān)鍵操作區(qū)域的人數(shù)、人員資質(zhì)確認(rèn)、人員操作技能培訓(xùn)及考核，這些工作多下功夫，車間管理人員及QA負(fù)責(zé)任的話相信不難辦到。難點(diǎn)就是操作人員的“工作態(tài)度”，因?yàn)闊o菌生產(chǎn)操作人員也是人，是有情緒、想法的活體，如何保證他們每次操作的重現(xiàn)性、合規(guī)性及每步重要操作都能受控，這就很難。 

 

無菌操作人員可能存在的風(fēng)險

 

①手套頻繁接觸設(shè)備表面、工作臺面、墻面或維修設(shè)備結(jié)束后未更換新的無菌手套、手消，仍從事核心A層流下無菌工作；

 

②更衣不規(guī)范，無菌衣被污染穿入或身體部位未有效全部遮擋進(jìn)入核心區(qū)域從事無菌操作；

 

③在核心高風(fēng)險區(qū)域運(yùn)動、動作幅度過大破壞潔凈區(qū)氣流流形，帶起大量塵埃粒子；

 

④無菌操作不專注，導(dǎo)致出現(xiàn)不必要的偏差（在未密封瓶口上方直接操作）等。

 

上述提到的風(fēng)險都是無菌操作人員無菌操作的細(xì)節(jié)，這些細(xì)節(jié)全部都受控，不漏一絲的監(jiān)管很難達(dá)成；但也不是沒有一點(diǎn)辦法，我們除了日常監(jiān)控外還可以制定一系列其他措施，以便更好的服務(wù)、監(jiān)管無菌操作人員，讓“工作態(tài)度”這個因素“受控”，以降低無菌控制難度。

 

①合格、良好的無菌操作相關(guān)內(nèi)容培訓(xùn)、資質(zhì)確認(rèn)及績效考核——清楚自身職責(zé)的重要性及合理對等的考核。 

 

②企業(yè)需重視無菌操作人員的薪資待遇——對自身工作有積極性。

 

③負(fù)責(zé)任的班組長很重要，視情況給予其一定的授權(quán)——對無菌操作細(xì)節(jié)監(jiān)督和指導(dǎo)。 

 

④無菌操作人員梯隊(duì)搭建——資質(zhì)傳遞、健康競爭評比環(huán)境。 

 

⑤制定人員無菌操作監(jiān)控計劃——包括但不限于：人員上崗前身體、心理狀況確認(rèn)；無菌操作細(xì)節(jié)抽查；手套、潔凈服取樣。  

 

上述對無菌控制的三個難點(diǎn)進(jìn)行了分析并得出結(jié)論，其實(shí)更多的是理念性的東西。對于從事無菌藥品生產(chǎn)的人員來講，無菌理念（亦可理解為無菌意識）的重要性不亞于無菌操作技能；意識先行，技能跟上，無菌控制也沒有多難，當(dāng)然這都要建立在無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)重視無菌生產(chǎn)的基礎(chǔ)上。 

 

參考資料：

《藥品GMP指南—無菌藥品》  

《無菌藥品生產(chǎn)發(fā)生微生物污染的因素分析》