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引言

 

在過去的數(shù)十年，越來越多的具有高治療價值但是水溶性很差的原料藥相繼被開發(fā)。針對這些水溶性差的原料藥，將其成功做成制劑并改善生物利用度，一定程度上成為了制劑領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。

應(yīng)對這一挑戰(zhàn)最常見的手段是：將原料藥制備成無定形態(tài)，使用一定的載體材料對其進(jìn)行穩(wěn)定/負(fù)載，形成無定形藥物傳遞系統(tǒng)，以改善制劑中原料藥的溶出及生物利用度。其中載體的選擇，是無定形藥物傳遞系統(tǒng)選擇的關(guān)鍵材料。常規(guī)的載體通常是高分子聚合物，例如纖維素類衍生物、聚維酮、甲基丙烯酸共聚物等等。

材料科學(xué)的不斷發(fā)展使得無機(jī)介孔材料作為固體分散體藥物載體已經(jīng)成為一種高效可行的技術(shù)。大比表面積及孔體積使得負(fù)載無定形難溶性藥物成為可能，剛性的介孔支架使其在壓力條件下，仍舊確保無定形態(tài)在儲存期間的穩(wěn)定性，這是基于高分子聚合物的固體分散體處方中難以實現(xiàn)的。

 

一、介孔類藥用輔料

 

IUPAC對于孔徑尺寸的分類有三種：孔徑＜2nm，稱為微孔；孔徑介于2nm-50nm之間，稱為介孔；孔徑＞50nm，稱為大孔。

介孔類藥用輔料，顧名思義，是含有大量介孔（2-50nm）的藥用輔料，屬于多孔輔料的一種。具有比表面積大、空隙率大、吸附性能強等特點。

 

常見的介孔類藥用輔料大致分為兩種：

 

（1）     有序介孔材料

 

-MCM系列：以MCM-41為代表，孔道均勻且呈六方有序排列；孔徑可在2-10nm之間調(diào)控；比表面積通常大于700㎡/g。

-SBA系列：以SBA-15為代表，二維均勻六邊形有序排列；孔徑可在5-50nm之間調(diào)控；因孔壁更厚，在壓片過程中表現(xiàn)出良好的可壓縮性質(zhì)，無孔結(jié)構(gòu)坍塌。最常見的形態(tài)是幾十微米長的面條狀纖維束，并與幾微米長的短棒狀顆粒共存。

-其他有序介孔材料

有序介孔材料目前多見于實驗室合成及在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用。

 

（2）     無序介孔材料（舉例）

 

-二氧化硅：以市售產(chǎn)品Sylysia；AEROSIL；SYLOID為代表

-硅酸鈣：以市售產(chǎn)品FLORITE 為代表

-硅酸鋁鎂：以市售產(chǎn)品NEUSILIN為代表

-其他無需介孔材料

無序介孔材料已經(jīng)有各種市售產(chǎn)品可以在實際研發(fā)中選用。

市售產(chǎn)品的掃描電鏡圖可以清晰的看到材料本身的疏松孔隙（源自文獻(xiàn)或產(chǎn)品手冊）

 

 

藥物在介孔輔料中的裝載

 

藥物在介孔材料中的裝載技術(shù)，與藥物在高分子聚合物中的分散技術(shù)類似，可分為溶劑法與熔融法。

其中溶劑法的大致思路是：API溶解在一定量的有機(jī)溶劑中（必要時超聲處理），將該有機(jī)溶劑與介孔材料混合，混合的方式不限于攪拌、研磨等，之后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)（實驗室）或者噴霧干燥等充分去除有機(jī)溶劑，獲得干燥的藥物-介孔材料分散體。

熔融法大致思路是：將API以熔融狀態(tài)與介孔材料進(jìn)行混合/共處理，制備固體分散體的方法，通常有熔融混合法、共研磨法和微波照射載藥法。其中微波照射載藥法，由Waters等人首先嘗試，使用微波均勻加熱樣品將非諾貝特（fenofibrate）熔融后，均勻的分散在二氧化硅介孔中。

 

介孔輔料在固體分散體中的應(yīng)用及影響因素探究

 

在各種難溶性藥物增溶的嘗試中，以無定形態(tài)生產(chǎn)藥品制劑是最具可實現(xiàn)性的一種。在API-介孔輔料分散體系中，API可以以無定形態(tài)或者納米晶的形式，吸附/負(fù)載于介孔輔料的納米孔通道中。當(dāng)這樣的體系分散在溶出介質(zhì)中時，API很容易從介孔中擴(kuò)散，實現(xiàn)立即釋放。

要注意的是，與API-聚合物固體分散體體系類似，API與介孔輔料的相互作用，可能產(chǎn)生對體系的動力學(xué)和熱力學(xué)系性質(zhì)的改變，進(jìn)而對藥品制劑的特性產(chǎn)生一定的影響。

 

（1）  介孔尺寸的影響

 

早在2007年，Heikkila等人已經(jīng)證實，與晶體形式的藥物相比，負(fù)載于介孔二氧化硅中的難溶性藥物溶出速率更快。越來越多的該類研究，促使研究者們探究介孔尺寸對于API結(jié)晶過程的影響。研究發(fā)現(xiàn)，在密閉空間的結(jié)晶過程中，結(jié)晶只能發(fā)生在孔徑與客體分子（API）尺寸比大于20的通道中；對于孔徑與客體分子（API）尺寸比在12-20的范圍內(nèi)，會發(fā)生部分結(jié)晶域與非結(jié)晶區(qū)的混合；對于孔徑與客體分子（API）尺寸比在＜12的孔內(nèi)，基本呈現(xiàn)非晶內(nèi)部區(qū)域。這代表限制在介孔材料孔道中的小分子藥物成分可能是無定形的。

納米級介孔材料的孔徑是導(dǎo)致溶出速率提高的主要因素，當(dāng)較大孔徑的介孔材料用作藥物載體時，可以形成納米晶形式；較小孔徑的介孔材料則傾向于保持藥物分子的無定形態(tài)。

Shen等人使用[MCM-41 (2.3 nm)、SBA-15 (6.0 nm) 和 SBA-15-LP (20 nm)]作為藥物載體，布洛芬（IBU）作為原型藥物，在50:50（w/w）高載藥量下，對藥物-介孔二氧化硅體系進(jìn)行共噴霧干燥，發(fā)現(xiàn)當(dāng)IBU與共噴霧干燥時孔徑小于10 nm的MCM-41和SBA-15，由于納米空間限制，得到IBU的非晶態(tài)（無定形態(tài)）。相比之下，當(dāng)IBU與孔徑大于20 nm的SBA-15-LP共噴霧干燥時，得到納米晶體。盡管較大的孔徑可能促進(jìn)API分子的擴(kuò)散，但溶出曲線表明無定形態(tài)的IBU表現(xiàn)出比納米晶IBU更快的溶出速率。

 

（2）  無定形處方的穩(wěn)定性及過飽和狀態(tài)

 

介孔材料作為藥物載體的無定形制劑儲存時的穩(wěn)定性是決定該制劑能否商業(yè)化的關(guān)鍵因素之一。

理論上，介孔的剛性穩(wěn)定支架和納米級的壁厚可以潛在的穩(wěn)定無定形制劑，同時介孔材料可能與API產(chǎn)生氫鍵/結(jié)合，進(jìn)一步穩(wěn)定API的無定形態(tài)。

實際上，介孔材料無定形制劑快速釋放難溶性藥物，會在短時間內(nèi)于溶出介質(zhì)中達(dá)到過飽和狀態(tài)，而維持這種過飽和狀態(tài)，是該制劑能否穩(wěn)定儲存及改善生物利用度的關(guān)鍵。因此在實際應(yīng)用中，選擇一些具有晶體抑制作用的高分子聚合物，可以有效抑制晶體生長而維持過飽和狀態(tài)。例如在伊曲康唑-介孔二氧化硅體系中，添加羥丙甲纖維素或者醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯作為沉淀抑制劑，能夠有效的保證甚至提高伊曲康唑的藥物釋放和過飽和濃度。

 

（3）介孔材料的添加量及毒性

 

介孔材料的添加量，通常是根據(jù)載藥量和劑量設(shè)計來確定的，在實際應(yīng)用過程中可以聯(lián)系供應(yīng)商獲得單劑量最大添加量或者每日最大添加量，也可以查詢FDA-Inactive Ingredient Search for Approved DrugProducts獲得相關(guān)數(shù)據(jù)

介孔材料的毒性是開發(fā)新處方同時推進(jìn)臨床試驗的關(guān)鍵因素。吸入結(jié)晶二氧化硅的危害是眾所周知的，且由于其長期存在于肺部而與多種肺部病變相關(guān)。介孔材料口服給藥的毒性可能與吸入有很大不同。研究表明二氧化硅口服給藥之后，僅在 35 天后出現(xiàn)在脾臟中，并在 10 周后從所有小鼠器官中完全消除，且及時在高劑量口服介孔二氧化硅（2000mg/kg和 1200mg/kg）時，大鼠仍未達(dá)到最大耐受量。類似的研究結(jié)果將有力的支撐介孔材料在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。

 

結(jié)語：

 

通過使用介孔材料作為藥物載體，開發(fā)新處方及工藝的固體分散體是可行的，能夠使難溶性 API 以無定形態(tài)存在并顯著提高溶出度。該類制劑由于穩(wěn)定的介孔結(jié)構(gòu)存在表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性。用于口服藥物傳遞系統(tǒng)的介孔輔料，因其結(jié)構(gòu)和功能的特殊性，有望在固體分散體領(lǐng)域大放異彩。

 

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