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01 清潔驗(yàn)證目的

 

確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。

 

02 需從設(shè)備上清除物質(zhì)

 

活性成分及其降解產(chǎn)物、輔料、清潔劑、微生物、潤滑劑、設(shè)備運(yùn)行過程中產(chǎn)生的微粒等。

 

03 總體流程

 

 

04 基本要求

 

4.1與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，其清潔程序應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，且至少需要連續(xù)進(jìn)行3個(gè)成功批次，以證明清潔程序的有效性和重現(xiàn)性。清潔驗(yàn)證應(yīng)該綜合考慮設(shè)備使用情況、使用的清潔劑、取樣方法和取樣位置、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。

 

4.2清潔驗(yàn)證應(yīng)該在最差工藝條件下完成，如生產(chǎn)后最長的時(shí)間間隔、最短的沖洗時(shí)間、最少的清潔劑量、最少的清洗次數(shù)或最多的連續(xù)生產(chǎn)批次等。

 

4.3對于專用設(shè)備，不存在上一產(chǎn)品的活性成分轉(zhuǎn)移至其他產(chǎn)品中的風(fēng)險(xiǎn)，如果產(chǎn)品穩(wěn)定不易降解一般清潔到目視無可見殘留物即可。但考慮到其他殘留如降解產(chǎn)物、清潔劑、消毒劑、微生物及內(nèi)毒素殘留等會(huì)轉(zhuǎn)移到相同產(chǎn)品的下一批次中造成污染，根據(jù)降解產(chǎn)物、清潔劑、消毒劑等物質(zhì)對人體的影響程度進(jìn)行評估，確認(rèn)是否還需要對這些殘留進(jìn)行清潔驗(yàn)證。

 

4.4對于非專用設(shè)備（用于多產(chǎn)品生產(chǎn)），如果產(chǎn)品清潔程序不同，則需按不同的清潔程序分別進(jìn)行驗(yàn)證；如果產(chǎn)品的清潔程序相同，可以根據(jù)評估選取“最難清潔品種”進(jìn)行驗(yàn)證。殘留限值應(yīng)當(dāng)考慮生產(chǎn)的所有產(chǎn)品，一般建議選擇后續(xù)所有產(chǎn)品允許殘留限度的最小值作為清潔驗(yàn)證可接受殘留標(biāo)準(zhǔn)。如果該最小值太低，有的產(chǎn)品不適用，該限值對應(yīng)產(chǎn)品則不適宜與其他產(chǎn)品共用該設(shè)備，建議使用專用設(shè)備生產(chǎn)或者限定后續(xù)產(chǎn)品的生產(chǎn)順序。

 

4.5 當(dāng)設(shè)備分可拆卸部件、不可拆卸部件和附屬設(shè)備分別進(jìn)行清潔時(shí)，由于其情節(jié)方法不一致，需要根據(jù)評估對清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。

 

4.6清潔驗(yàn)證中取樣要有代表性，需根據(jù)設(shè)備的結(jié)構(gòu)尺寸、功能、清潔程序等因素確定取樣點(diǎn)。

 

取樣點(diǎn)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過評估，評估包括最難清潔位置、關(guān)鍵部件、最有代表性部位、結(jié)構(gòu)材料的不同部位等，并且對于產(chǎn)物可能轉(zhuǎn)移到的與產(chǎn)品非直接接觸部件如密封、攪拌軸、法蘭等應(yīng)綜合考慮。

 

清潔驗(yàn)證取樣點(diǎn)應(yīng)根據(jù)評估出的各部件清潔風(fēng)險(xiǎn)、相應(yīng)部件面積或形狀，確定各部件的取樣點(diǎn)數(shù)量；

 

清潔監(jiān)測可根據(jù)清潔驗(yàn)證的結(jié)果評估，選擇較難清潔的位置進(jìn)行取樣監(jiān)測。

 

取樣示意圖應(yīng)該和實(shí)際取樣位置相同，可采用繪制、實(shí)物照等形式。如果采用實(shí)物照形式，照片應(yīng)彩色打印，標(biāo)示出取樣點(diǎn)的位置，當(dāng)照片不能清晰顯示具體取樣位置時(shí)，可采用設(shè)備整體加局部放大示意圖的形式標(biāo)示出取樣點(diǎn)位置。

 

4.7 在評估活性成分殘留限度時(shí)，最終成品生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)考慮活性殘留的累積，需要考慮所有共用設(shè)備面積。

 

4.8 在設(shè)定活性成分殘留限度時(shí)應(yīng)該進(jìn)行回收率試驗(yàn)。

 

05 如何對清潔驗(yàn)證品種/最難清潔物質(zhì)進(jìn)行選擇

 

當(dāng)存在2個(gè)以上不同品種或同一品種存在多個(gè)組分并且使用同一清潔程序時(shí)，可根據(jù)各產(chǎn)品或各組分在清潔劑中的溶解性、清潔難易程度來評估最難清潔品種作驗(yàn)證；當(dāng)有充分?jǐn)?shù)據(jù)的時(shí)候，可結(jié)合藥理毒性/活性數(shù)據(jù)來選擇清潔驗(yàn)證參照物；沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)的時(shí)候，可對每個(gè)品種單獨(dú)驗(yàn)證。

 

06 評估最難清洗部位

 

凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如帶有密封墊圈的管道連接處、壓力、流速迅速變化的部位如有岔管處、管徑由小變大、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，均應(yīng)進(jìn)行評估。當(dāng)設(shè)備分可拆卸部件、不可拆卸部件和附屬設(shè)備分別進(jìn)行清潔時(shí)，應(yīng)在不可拆卸部件中選取最難清潔部位進(jìn)行評估。

 

07 清潔驗(yàn)證項(xiàng)目

 

活性殘留：

 

針對評估出的目標(biāo)殘留物按相應(yīng)的分析方法進(jìn)行檢驗(yàn)，可采用擦拭取樣及浸泡液或最終淋洗水檢測。

 

清潔劑殘留：

 

對于需要考慮清潔劑殘留的設(shè)備，一般通過最終淋洗水檢測清潔劑殘留。

 

生物負(fù)載殘留：

 

對于有微生物限度控制的設(shè)備，可以通過最終淋洗水檢測微生物殘留，也可以通過擦拭法或者接觸碟法檢測微生物殘留；對于有細(xì)菌內(nèi)毒素限度控制的設(shè)備，一般通過最終淋洗水檢測微生物殘留。

 

08 如何計(jì)算可接受限度

 

8.1活性殘留

 

允許殘留總量通常基于活性成分劑量、殘留毒性或默認(rèn)限度建立。

 

8.1.1基于活性成分劑量的允許殘留總量

 

對于活性成分，一般定為已清潔產(chǎn)品活性成分最小日劑量占下一產(chǎn)品最大日劑量的千分之一。對于非專用設(shè)備生產(chǎn)的非高毒性活性成分，該方法是可接受日暴露量法之外的另一選擇。

 

MACO	允許最大殘留量，從上一產(chǎn)品帶入下一產(chǎn)品的最大可接受殘留量
LDD	同一設(shè)備中生產(chǎn)的下一批活性成分的最大日劑量
MDD	待清潔產(chǎn)品活性成分的最小日劑量
MBS	下一批產(chǎn)品的最小批量
SF	安全系數(shù)，通常為1000

 

8.1.2基于殘留毒性的允許殘留總量

 

通常有三種基于殘留毒性的計(jì)算方法。一種方法是可接受日暴露量法 (ADE)，適用于活性成分、中間體殘留和降解物；一種方法是采用LD50值(半數(shù)致死量)作為殘留的限度；一種方法是采用PDE值作為殘留的限度。

 

基于ADE確定允許殘留總量

 

通過評估毒性反應(yīng)來建立無可見損害作用水平(NOAEL) (通常通過動(dòng)物試驗(yàn)或人體數(shù)據(jù)獲得)。ADE由有資質(zhì)的毒理學(xué)家按照體重和不同調(diào)整因子估算。

 

 

基于半數(shù)致死劑量確定允許殘留總量

 

適用于具有短期毒性研究(如半數(shù)致死量)數(shù)據(jù)的殘留。

 

 

基于PDE確定允許殘留總量

 

適用于具有毒性研究數(shù)據(jù)的殘留。

 

 

 

ADE	殘留的可接受日暴露量(Acceptable Daily Exposure)
PDE	允許的日接觸量(Permitted Daily Exposure)
NOAEL	無可見損害作用水平(No Observed Adverse Effect Level)
NOEL	無可見作用水平(No Observed Effect Level)
LOEL	能觀察到反應(yīng)的最低量(Lowest Observed Effect Level)
LOAEL	能觀察到損害作用的最低量(Lowest Observed Adverse Effect Level)
BW	服用下一產(chǎn)品患者體重，一般成年人的體重為70kg
PK	與給藥途徑相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)因子
UFC	綜合不確定度，由種間差異、種內(nèi)差異、亞慢性到慢性的推斷、最低可見損害作用水平到無可見損害作用水平的推斷和數(shù)據(jù)庫完整性等因素確定
MF	基于毒理學(xué)家判斷的因子PK與給藥途徑相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)因子
LD50	目標(biāo)殘留物在動(dòng)物中的半數(shù)致死劑量，通常以mg/kg體重表示( 采用適當(dāng)給藥途徑)
MF1	修正因子，由毒理學(xué)家確定累積修正因子一般不超過1000
MF2	修正因子，由毒理學(xué)家確定，累積修正因子-般不超過1000
SDI	殘留每日安全攝入量
F1	物種差異系數(shù)(F1=5，從大鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)；F1-12，從小鼠劑量推斷人用劑量的系數(shù)；2，從狗劑量推斷人用劑量的系數(shù)；F1=2.5，從免劑量推斷人用劑量的系數(shù)；F1=3，從猴劑量推斷人用劑量的系數(shù)；F1=10，從其他動(dòng)物劑量推斷人用劑量的系數(shù)；)
F2	個(gè)體系數(shù)(F2=10)
F3	短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)(F3=1, 研究時(shí)間至少為動(dòng)物壽命一半，鼠、兔1年，貓、狗、猴7年；F3=1器官形成的整個(gè)過程的生殖研究；F3=2 對嚙齒動(dòng)物6個(gè)月或者非嚙齒動(dòng)物3.5年的研究；F3=5嚙齒動(dòng)物3個(gè)月或者非嚙齒動(dòng)物2年的研究;F3=10更短的研究時(shí)間)
F4	用于產(chǎn)生嚴(yán)重毒性情況的系數(shù)(F4=1有母體毒性有關(guān)的胎兒毒性; F4=5無母體毒性的胎兒毒性；F4=5 受母體毒性影響的致畸反應(yīng)；F4=10無母體毒性影響的致畸反應(yīng))
F5	一個(gè)可變系數(shù)，當(dāng)使用LOAEL或LOEL時(shí)，F(xiàn)5=10; 當(dāng)使用NOAEL或NOEL時(shí)，F(xiàn)5=1

 

8.1.3默認(rèn)殘留總量

 

當(dāng)無法獲得活性成分的醫(yī)學(xué)或藥理效力、殘留毒性的相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)或上述計(jì)算的數(shù)據(jù)較大時(shí)，則適合使用默認(rèn)殘留濃度制定默認(rèn)殘留總量。默認(rèn)殘留濃度是設(shè)定上一批產(chǎn)品帶入到下一批產(chǎn)品中的污染物質(zhì)的最大濃度上限。根據(jù)公司所生產(chǎn)產(chǎn)品的屬性不同（例如，毒性、藥物活性等），從上一產(chǎn)品帶入下一產(chǎn)品中的污染物質(zhì)。最大濃度通用上限通常設(shè)定為5-500ppm（原料藥中100ppm是很常見的）10PPm多用于液體制劑設(shè)備的清潔。

 

即：MACO=默認(rèn)殘留總量×MBS

 

對于成品，應(yīng)按照活性成分的醫(yī)學(xué)或藥理效力或殘留毒性的相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算殘留總量，然后與默認(rèn)殘留限度進(jìn)行比較，選擇最小值作為該產(chǎn)品的允許殘留；

 

8.1.4單位面積限度

 

用MACO除以設(shè)備表面積（SSA）計(jì)算出單位共用面積限度（SAL），單位μg/cm2

 

產(chǎn)品接觸面積測定的準(zhǔn)確度應(yīng)具有實(shí)際意義，不需要絕對的精確?？蓪?fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本幾何圖形以便計(jì)算和測量。

 

 

8.1.5一旦確定了SAL，擦拭或沖洗樣中殘留限度即可計(jì)算得出。

 

擦拭樣提取液中殘留濃度限度，該限度通常表示為μg/mL。將SAL乘以取樣表面積，再除以所用提取溶劑量（SEA）即得。

 

 

淋洗樣中殘留濃度限度度，對于淋洗樣，限度多表示為固定沖洗液中殘留的濃度。將SAL乘以淋洗取樣面積，再除以所用沖洗液量。

 

 

如果整個(gè)設(shè)備組使用一種沖洗液沖洗的，則SSA（共用表面積）和沖洗法取樣面積是等同的。那么沖洗樣中殘留濃度限度簡化（無需計(jì)算SSA）為：

 

 

8.2清潔劑殘留限度見ICH殘留溶劑指南規(guī)定。

 

8.3生物負(fù)載殘留

 

通過檢測最終淋洗水檢測微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素殘留，殘留限度參照工藝用水（純化水/注射用水）的限度標(biāo)準(zhǔn)；通過擦拭法或者接觸碟法檢測微生物殘留，殘留限度參照設(shè)備所在區(qū)域潔凈級別下的表面微生物的合格標(biāo)準(zhǔn)。

 

09 如何進(jìn)行取樣

 

取樣方法的選擇取決于設(shè)備、待檢測殘留物的性質(zhì)、殘留物限度以及所需的分析方法。包括目視檢查、擦拭取樣、淋洗取樣。也可采取其他可供選擇的方法，如接觸碟取樣。

 

取樣方法的選擇：不同的取樣方法可以單獨(dú)使用，也可以組合使用。對于設(shè)備難清潔位置優(yōu)先選擇擦拭法進(jìn)行活性殘留取樣。對于細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目優(yōu)先選擇淋洗法取樣。

 

9.1目視檢查：

 

使用手電筒照射被清洗設(shè)備內(nèi)表面，直接目視檢查；如有不易觀察的位置，則使用白布在清潔后的表面進(jìn)行擦拭，然后進(jìn)行目視檢測，是否有可見殘留物。

 

9.2擦拭取樣：

 

常用的擦拭工具為藥簽，在一定長度的尼龍或塑料棒的一端纏有不掉纖維的織物。藥簽應(yīng)耐一般有機(jī)溶劑的溶解。棉簽容易脫落纖維，故在使用前用溶劑預(yù)先清洗，以避免纖維遺留在取樣表面。溶劑用于擦拭時(shí)溶解殘留物并將吸附在擦拭工具上的殘留物萃取出來以便檢驗(yàn)。用于擦拭和萃取的溶劑可以相同也可以不同。一般為水、有機(jī)溶劑或兩者的混合物，也可含有表面活性劑等以幫助殘留物質(zhì)溶解。溶劑不得在設(shè)備上遺留有毒物質(zhì)；應(yīng)使擦拭取樣有較高的回收率；對檢測無干擾。

 

擦拭方法：

 

在取樣點(diǎn)上選取5cm×5cm（或10cm×10cm）的區(qū)域進(jìn)行水平擦拭取樣，用適宜的溶劑濕潤藥簽，并將其靠在溶劑瓶上以除去多余的溶劑。將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移動(dòng)到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，見如下附圖。

 

 

擦拭表面需使用3根擦拭棒，擦拭完成后，將藥簽放回試管，加入10mL稀釋液手動(dòng)搖晃提取，即為擦拭樣品溶液。擦拭取樣時(shí)應(yīng)注意與擦拭回收率試驗(yàn)的四個(gè)一致性，即擦拭簽濕潤程度一致、擦拭動(dòng)作一致、用力一致、擦拭面積一致。

 

9.3淋洗取樣：

 

選擇淋洗取樣應(yīng)有充分的理由，如：無法采用其他取樣方法（設(shè)備表面不易接近）；殘留物易揮發(fā)不適合進(jìn)行擦拭取樣；淋洗取樣能夠充分檢測到表面的殘留物等。

 

根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的路線，選擇淋洗線路相對最下游的一個(gè)排水口。淋洗取樣一種方法是在最終淋洗過程中“抓取”淋洗溶液的最后一部分作為樣品；另一個(gè)方法是在淋洗結(jié)束后，向設(shè)備中加入一定體積的溶劑用來提取設(shè)備表面的殘留。

 

10 取樣回收率研究

 

10.1設(shè)備活性殘留取樣方法包括淋洗法和擦拭法，應(yīng)當(dāng)對不同的取樣方法進(jìn)行回收率研究。取樣回收率研究應(yīng)當(dāng)在設(shè)備首次清潔驗(yàn)證前完成，以證明用于設(shè)備清潔驗(yàn)證的取樣方法是有效性。取樣回收率研究是將一定量的殘留物均勻涂布在材質(zhì)試樣上,然后使用與清洗驗(yàn)證取樣相同或相似的方法進(jìn)行取樣檢測，檢測值與涂布值的百分比即“取樣回收率”。在材質(zhì)試樣上涂布的殘留物量,應(yīng)與設(shè)備表面活性殘留限值一致。由于極低的涂布量可能導(dǎo)致更低的回收率，因此當(dāng)設(shè)備因共用等因素導(dǎo)致設(shè)備表面活性殘留限值變小時(shí)，應(yīng)當(dāng)在新的活性殘留限值下再次進(jìn)行回收率研究。應(yīng)當(dāng)對不同的設(shè)備材質(zhì)分別進(jìn)行取樣回收率研究。取樣回收率的大小與設(shè)備材質(zhì)有關(guān)，如設(shè)備表面的光滑度，對殘留的吸附能力等均會(huì)影響回收率的大小?？梢赃x取有代表性的材質(zhì)代替其他材質(zhì)進(jìn)行取樣回收率研究，用來作為代表的材質(zhì)的取樣回收率應(yīng)當(dāng)是最差的。

 

10.2取樣回收率標(biāo)準(zhǔn)材質(zhì)板一般選擇25cm2 (5cmx5cm)，如果2Scm2面積 上殘留量太小，低于檢測限時(shí)，可以增加擦拭面積( 如100cm2)或者減少萃取溶液體積等方式增加檢測濃度。取樣回收率應(yīng)不低于50%，回收率RSD不大于20%。應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行三次重復(fù)試驗(yàn)，以保證取樣回收率研究結(jié)果具有重現(xiàn)性，最終的取樣回收率應(yīng)選擇三次試驗(yàn)結(jié)果中的最小值。應(yīng)將取樣回收率值帶入公式計(jì)算清潔后的設(shè)備表面活性殘留值，判斷活性殘留是否在允許限度范圍內(nèi)，評估清潔程序是否有效。計(jì)算公式如下：

 

 

擦拭取樣回收率研究使用與清洗驗(yàn)證取樣相同的工具，相同的方法及相同的面積。淋洗取樣回收率研究采用模擬淋洗的方式進(jìn)行，模擬淋洗的條件應(yīng)同實(shí)際設(shè)備淋洗條件相同或更差。目前有三種方法：

 

①在干凈的收集容器上方懸掛一個(gè)已涂布的材質(zhì)試樣，將淋洗液從表面沖過，并收集在容器中；

 

②在合適材料的燒杯底部涂布?xì)埩粑?，晾干后向燒杯中加入淋洗液并輕輕攪拌，攪拌時(shí)間同最終淋洗相同；

 

③當(dāng)沒有合適材質(zhì)燒杯時(shí)，在燒杯底部放置一個(gè)材質(zhì)試樣然后同上一種方法一樣模擬淋洗。

 

11 采用分析方法

 

清潔驗(yàn)證時(shí)采用的檢測方法應(yīng)該有足夠的靈敏度，特別是確認(rèn)方法的檢測限、定量限與活性物質(zhì)允許殘留限度是否匹配，且要與擦拭回收率驗(yàn)證時(shí)采用的檢測方法保持一致。

 

活性殘留檢測分析方法的選擇取決于殘留物的性質(zhì)，一般包括專屬性和非專屬性分析方法。

 

①專屬性分析方法是指在有預(yù)期干擾物存在的情況下仍可以檢測特定殘留物的方法。包括色譜法(如HPLC、UPLC、 TLC) 和光譜法(如紫外、可見和紅外)，一般需要有適宜的對照品；一般優(yōu)先選擇使用專屬性分析方法，專屬性方法只適用于在清潔過程中活性成分未發(fā)生降解，或者使用的方法對降解產(chǎn)物也具有專屬性；專屬性分析方法應(yīng)按照ICHQ2“含量”進(jìn)行全面的驗(yàn)證，包括準(zhǔn)確性、精密度、專屬性、線性和范圍，以及定量限(LOQ) /檢測限(LOD)。

 

②非專屬性分析方法

 

非專屬分析方法檢測的是一種大致的性質(zhì)，如電導(dǎo)率和TOC等。當(dāng)沒有專屬性分析方法，且非專屬性分析方法的檢測值也能反映殘留情況時(shí)，可以選擇非專屬性分析方法，如對于治療用大分子、多肽或者殘留物暴露于pH極值和/或極溫時(shí)會(huì)發(fā)生降解、變性時(shí)，使用專屬性分析方法檢測活性殘留可能不現(xiàn)實(shí)，此時(shí)可以采用非專屬性分析方法。

 

當(dāng)用TOC方法檢測活性殘留時(shí)，需要按照如下公式將活性殘留標(biāo)準(zhǔn)折算成TOC標(biāo)準(zhǔn)：

 

 

電導(dǎo)率檢測是一個(gè)比較靈敏的方法，用于檢測淋洗水樣中的離子。一般用于檢測清潔劑的殘留和控制自動(dòng)清洗工藝，比如CIP。與TOC檢測相比，電導(dǎo)率一般僅用于水樣測試，電導(dǎo)率通常不適用于檢測產(chǎn)品的殘留。

 

12 異常情況處理

 

當(dāng)所有檢測項(xiàng)目均符合規(guī)定時(shí)才能確定設(shè)備的清潔操作規(guī)程是可用的，清潔效果符合規(guī)定。當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)不合格情況時(shí)，按照偏差管理規(guī)程進(jìn)行處理，進(jìn)行調(diào)查后，根據(jù)調(diào)查結(jié)果重新修訂清潔規(guī)程，修訂后重新進(jìn)行驗(yàn)證，直至合格。