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摘要: 自2020－07－01 實施突破性治療藥物工作程序以來，腫瘤適應(yīng)癥占全部申請的70%，抗腫瘤新藥突破性治療藥物的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)備受關(guān)注。本文對腫瘤適應(yīng)癥小組在突破性治療藥物認(rèn)定工作中學(xué)習(xí)、思考和討論的成果進行綜述，以期提出科學(xué)的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)供行業(yè)參考和指正。

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進步和對疾病認(rèn)識的不斷深入，新藥研發(fā)越來越具有目的性和方向性。如今，腫瘤治療從最初的細胞毒性產(chǎn)品時代進入靶向治療時代，在多學(xué)科共同發(fā)展的推動下，涌現(xiàn)出不少機制和療效都具有突破性意義的創(chuàng)新產(chǎn)品。這些給臨床實踐帶來顛覆性改變的產(chǎn)品，無一不在早期臨床試驗階段就表現(xiàn)突出。為了能通過早期臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)掘出具有突出臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥物，優(yōu)化臨床研發(fā)的資源配置，縮短其臨床研發(fā)周期，使罹患嚴(yán)重危及生命或嚴(yán)重影響生存質(zhì)量疾病的患者早日獲得更好的治療，2020－07－01 起實施的現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》［1］將突破性治療藥物程序列為藥品加快上市注冊程序。這一工作程序受到了藥品研發(fā)行業(yè)的普遍關(guān)注，突破性治療藥物的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)也成為業(yè)界和學(xué)術(shù)界關(guān)心的焦點之一，腫瘤適應(yīng)癥小組將認(rèn)定過程中學(xué)習(xí)、思考和討論的成果綜述于本文，為行業(yè)提供幫助和指導(dǎo)并尋求指正。

1 中國突破性治療藥物工作程序簡述

《藥品注冊管理辦法》對突破性治療藥物程序的適用范圍有非常明確的要求，即: 藥物臨床試驗期間，用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，且尚無有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等，申請人可以申請適用突破性治療藥物程序。這一工作程序的目的，在于鼓勵針對具有迫切臨床需求的疾病，研制具有明顯優(yōu)勢的創(chuàng)新產(chǎn)品，對于在作用機制、治療方向/目標(biāo)、以及對疾病預(yù)后或生活質(zhì)量的改善方面較現(xiàn)有治療手段有重大突破的藥物，從臨床研發(fā)早期即給予資源上的傾斜。

為了使突破性治療藥物認(rèn)定工作的開展規(guī)范有序，國家局配套發(fā)布了《突破性治療藥物審評工作程序( 試行) 》［2］( 簡稱《工作程序》) 。《工作程序》提出了明確的突破性治療藥物適用范圍和適用條件，提供了“嚴(yán)重危及生命”“嚴(yán)重影響生存質(zhì)量”“現(xiàn)有治療手段”及“具有臨床意義的終點”等關(guān)鍵概念的定義，羅列了可能被考慮為突破性治療藥物的多種情形。

申請人在臨床試驗期間按照具體的適應(yīng)癥在申請人之窗的“突破性治療藥物程序申請系統(tǒng)”中提出申請;藥審中心對產(chǎn)品已有的數(shù)據(jù)進行評價，并與歷史數(shù)據(jù)進行比較，在收到申請后45 日內(nèi)反饋審核結(jié)果，期間可根據(jù)需要召開專家咨詢會; 藥審中心按要求公示擬納入突破性治療的藥物，5 日內(nèi)無異議方可正式納入突破性治療藥物。獲得突破性治療藥物資質(zhì)的產(chǎn)品，在后續(xù)臨床研發(fā)過程中可以得到更多的溝通交流的機會，并且可以有機會提出Ⅰ類會議申請，在更短的時間內(nèi)得到反饋。溝通交流的內(nèi)容可以包括且不限于研發(fā)和注冊計劃、具體的臨床研究方案設(shè)計、研發(fā)過程中遇到的技術(shù)和政策問題。臨床研究或新藥注冊申請審評過程中，納入突破性治療藥物程序的產(chǎn)品可能因為安全有效性數(shù)據(jù)不再支持其具有明顯的臨床獲益，程序會被終止[藥研公眾號整理排版]。

需要強調(diào)的是，一種藥物獲得突破性治療資質(zhì)并不意味著可以依據(jù)不完整的臨床研究資料批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市。監(jiān)管機構(gòu)或者有經(jīng)驗的審評人員的早期加入，是為了幫助申請人及時發(fā)現(xiàn)研究中存在的問題，提出巧妙靈活又能滿足監(jiān)管要求的研究策略，以盡可能少的樣本量和研發(fā)時間獲得足以證實臨床價值的安全有效性數(shù)據(jù)，減少因關(guān)鍵性研究方案設(shè)計缺陷導(dǎo)致的失敗。突破性治療藥物的身份可以讓產(chǎn)品在臨床研究期間得到更多的關(guān)注，吸引到更多的社會資源和支持。集中力量服務(wù)于具有最迫切臨床需求的患者人群，將有限的審評和臨床資源向最具潛力的優(yōu)勢產(chǎn)品傾斜，是以患者利益為中心和提高社會公平性的具體體現(xiàn)。

自2020－07－01 開始實施突破性治療藥物程序以來，截至2021－03－ 04，藥審中心已經(jīng)收到了188份申請，其中與腫瘤適應(yīng)癥相關(guān)的申請共140 份。共33 個品種( 同品種相同適應(yīng)癥但不同受理號下提交的申請被合并) 被正式納入突破性治療，其中腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥品種24 個。

2 美國突破性治療程序的歷史和實施情況

中國的突破性治療藥物程序在很大程度上借鑒了美國食品藥品監(jiān)督管理局( U. S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 的突破性療法認(rèn)定( breakthrough therapy designation，BTD) 理念。FDA 針對嚴(yán)重疾病實施4 種加快程序( expedited programs) ，即快速通道( fast track designation) 、BTD、加速審批( accelerated approval) 和優(yōu)先審評( priority review designation) 。加快程序強調(diào)未滿足的臨床需求，尤其針對嚴(yán)重危及生命或嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，目的都是縮短那些具有突出臨床價值的新藥的研發(fā)周期，在提高研發(fā)效率的同時并不降低標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)適應(yīng)癥的特征和產(chǎn)品在臨床試驗中已經(jīng)表現(xiàn)出來的價值，F(xiàn)DA 可以適當(dāng)?shù)亟邮懿淮_定性，在可做出獲益大于風(fēng)險的可靠預(yù)測或結(jié)論時，盡快批準(zhǔn)優(yōu)勢產(chǎn)品上市。FDA 于2012 年7 月推出的突破性治療程序是上述加快程序中最晚實施的，推出這一程序的原因，恰恰是其他3 項程序并沒有理想地實現(xiàn)縮短有突出價值產(chǎn)品研發(fā)周期或提高研發(fā)成功率的目標(biāo)?？焖偻ǖ涝试S創(chuàng)新產(chǎn)品基于臨床前數(shù)據(jù)即提出申請，而BTD 程序更強調(diào)人體臨床研究數(shù)據(jù)。相比于加速審批和優(yōu)先審評，BTD 程序更強調(diào)監(jiān)管機構(gòu)在臨床研發(fā)階段的充分參與，BTD 程序的申請節(jié)點則給監(jiān)管機構(gòu)提供了在產(chǎn)生關(guān)鍵性注冊數(shù)據(jù)前與申請人密切互動并及時提出建議的可能。

FDA 推出BTD 程序，一定程度上受到了vemurafenib 和BＲAFV600E伴隨診斷成功上市的啟發(fā)。FDA 已經(jīng)實施BTD 程序近9 年。截至2021－02－11，F(xiàn)DA 一共收到1111 個BTD 申請，其中436 個申請( 200 個申請為腫瘤產(chǎn)品) 獲得認(rèn)可， 201 個BTD 藥物( 125 個腫瘤產(chǎn)品) 已經(jīng)獲批上市。由于剛剛獲得BTD 認(rèn)可的產(chǎn)品也在計算之列，上述數(shù)據(jù)意味著BTD產(chǎn)品臨床研發(fā)的成功率超過46% ( 腫瘤產(chǎn)品為62. 5%) ，遠高于一般產(chǎn)品的成功率［3］。一項研究［4］對FDA 在2012－01－01 至2017－12－31 期間批準(zhǔn)的58 個抗腫瘤新藥進行了分析。其中25 個( 43%)在批準(zhǔn)前曾經(jīng)獲得過BTD 的產(chǎn)品，從遞交新藥臨床試驗申請( innovative new drug， IND) 到首次獲批上市的時間( 簡稱“首次上市耗時”) 中位值為5. 2 年，而非BTD 產(chǎn)品的中位時間為7. 1 年( 差值1. 9 年，P =0. 01) 。26 個加速批準(zhǔn)的新藥中，未曾獲得BTD 的9個產(chǎn)品中位首次上市耗時8. 3 年，但17 個BTD 產(chǎn)品的中位耗時僅4. 8 年( P ＜ 0. 01) 。非常重要的是，即使BTD 產(chǎn)品的研發(fā)用時大大縮短，卻并沒有犧牲緩解率( response rate，ＲＲ) 、無進展生存時間( progression free survival，PFS) 、安全性方面的表現(xiàn)，BTD 產(chǎn)品延長PFS 的結(jié)果在數(shù)值上還優(yōu)于非BTD 產(chǎn)品( 表1) 。由于BTD 產(chǎn)品中更高比例( 64%，非BTD 產(chǎn)品為36%) 采用ＲＲ 作為關(guān)鍵性注冊研究的主要療效終點( 表1) ，因此該研究的結(jié)果還不能反映所有BTD 產(chǎn)品在PFS 或者生存時間( overall survival，OS) 上的表現(xiàn)。以上結(jié)果表明，BTD 程序在提高研發(fā)成功率或縮短研發(fā)周期方面成績斐然。

BTD 程序給新藥研發(fā)帶來的各種優(yōu)惠使得評定過程中的標(biāo)準(zhǔn)備受關(guān)注。FDA 的指南中強調(diào)用于支持BTD 申請的數(shù)據(jù)應(yīng)該來自于相對充分的樣本量，對產(chǎn)品相比于現(xiàn)有治療具有明顯臨床優(yōu)勢的預(yù)測應(yīng)該具有說服力，但指南也承認(rèn)要求數(shù)據(jù)完全成熟是不切實際的。針對如何判斷“明顯臨床優(yōu)勢”，指南指出這取決于2 個方面: 以具有臨床意義的終點為衡量指標(biāo)( 包括效果的持續(xù)時間) ，藥物能帶來的改善程度; 所觀察到的效果對于治療嚴(yán)重疾病的價值。FDA 鼓勵采用早期對照研究，也接受采用記錄完整的數(shù)據(jù)作為歷史對照的單臂研究結(jié)果，但對單臂研究的結(jié)果可能會提出相對較高的期望值。指南中舉例說明對于抗腫瘤產(chǎn)品，若單臂研究結(jié)果顯示治療后ＲＲ 相比于歷史數(shù)據(jù)有顯著提升，同時結(jié)合對緩解持續(xù)時間( duration of response，DOＲ) 的評價，可以作為BTD 評定的依據(jù)。但在評判原則之外，F(xiàn)DA 指南并未就具體多大樣本量的數(shù)據(jù)可被判斷為可靠，多大程度的改善可代表“明顯臨床優(yōu)勢”展開細節(jié)討論，因為定義出一個適用于所有適應(yīng)癥的可代表“明顯臨床優(yōu)勢”的標(biāo)準(zhǔn)是不切實際的［5］。針對2015 年3 月前同時獲得加速批準(zhǔn)的9 個抗腫瘤BTD 藥物的10 項臨床研究數(shù)據(jù)進行回顧性分析［6］，隨機對照研究( 4 項) 和單臂研究( 6 項) 的結(jié)果都可以用于BTD 申請: 單臂研究的樣本量范圍為50 ～ 405 例，隨機對照研究樣本量范圍為165 ～ 447 例。最常用的研究終點為ＲＲ + DOＲ 或PFS，相比于歷史對照或者平行對照，BTD 產(chǎn)品基本滿足以下條件之一: 緩解率增加至少1 倍并獲得持久的DOＲ; PFS 延長至少1 倍; PFS 的風(fēng)險比＜ 0. 5。由于該回顧性分析所納入的臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)足以支持產(chǎn)品獲得加速批準(zhǔn)，相比于一般的BTD 申請數(shù)據(jù)更為成熟，樣本量的要求可能不具有代表性，但其分析結(jié)果還是為業(yè)界提供了具有價值的BTD 評價標(biāo)準(zhǔn)的參考信息。

FDA 工作人員針對截至2016－06－30 的BTD 申請的失敗原因進行了分析［5］，可以從中獲得與BTD申請評價過程中決策要素相關(guān)的信息。4 年間，藥品評價與研究中心( Center for Drug Evaluation and Ｒesearch，CDEＲ) 共收到364 份BTD 申請( 腫瘤產(chǎn)品122 份) ，133 份( 37%) 獲得認(rèn)定( 腫瘤產(chǎn)品64 份) ，182 份( 50%) 被拒絕( 腫瘤產(chǎn)品58 份) ， 49 份( 13%)申請人主動撤回。理論上，Ⅰ至Ⅲ期研究的結(jié)果都可以用于支持BTD 申報，70% 的申請只包含Ⅰ期或Ⅱ期研究的數(shù)據(jù)，包含Ⅲ期數(shù)據(jù)的申請成功率更高，但是相應(yīng)的研發(fā)時間也更長。獲得認(rèn)可的申請中58 份未包含隨機對照研究的數(shù)據(jù)，其中32 份針對罕見病。樣本量的范圍變化較寬，部分申請的樣本量不足50 例，但也有部分申請?zhí)峁┝? 000 例以上樣本量的數(shù)據(jù)，樣本量的大小與申請成功與否沒有絕對的相關(guān)性。文章指出，所有最終獲得同意的BTD 申請，其臨床研究都是經(jīng)過良好設(shè)計的，因此FDA 的審評員可以很直接地判斷出數(shù)據(jù)中反映出的治療效果來自于產(chǎn)品本身。182 份申請被拒絕的理由見表2，缺乏“明顯臨床優(yōu)勢”是最主要的原因( 60% ) ，研究設(shè)計缺陷、樣本問題、主要療效終點選擇問題和數(shù)據(jù)不成熟/不完整都是重要的原因。

3 中國抗腫瘤新藥突破性藥物認(rèn)定過程中的考量維度和一般標(biāo)準(zhǔn)

中國的突破性藥物程序?qū)嵤r間尚不足1 年，相比于FDA 的BTD 程序還有很多需要完善和成長之處?；谝延械膶徳u經(jīng)驗，在抗腫瘤藥突破性治療審評的評價過程中，適應(yīng)癥小組形成相對比較統(tǒng)一的決策步驟和評價原則。在不同的適應(yīng)癥領(lǐng)域，同時結(jié)合產(chǎn)品本身的創(chuàng)新程度和作用機制，具體的標(biāo)準(zhǔn)可能會在合理范圍內(nèi)產(chǎn)生浮動。

評價該申請是否符合突破性治療藥物的適用范圍需要滿足以下全部4 條: ①創(chuàng)新藥或改良型新藥; ②臨床試驗期間，且在中國已經(jīng)獲得所申請適應(yīng)癥的臨床試驗通知書; ③在境內(nèi)進入關(guān)鍵性/驗證性/Ⅲ期注冊臨床研究前提出申請。若關(guān)鍵性/驗證性/Ⅲ期注冊臨床研究初步數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品具有突出的臨床獲益( 例如PFS /OS 風(fēng)險比＜ 0. 4) ，可以考慮追加認(rèn)定; ④應(yīng)具備中國人群數(shù)據(jù)，可獨立支持申請或足以與境外數(shù)據(jù)進行一致性趨勢評價。

對申請中所涉及的適應(yīng)癥是否符合嚴(yán)重疾病的定義進行評價由于絕大多數(shù)腫瘤都屬于這一類疾病，因此這一步通?？梢院喕?。

重點對產(chǎn)品的有效性優(yōu)勢進行評價若數(shù)據(jù)來自隨機對照研究，應(yīng)該與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療進行比較。若為單臂設(shè)計的研究，申請人應(yīng)該同時提供質(zhì)量良好的歷史數(shù)據(jù)作為對照。對于非對照研究來源的數(shù)據(jù)，與擬定適應(yīng)癥相匹配的暴露樣本量至少需要20 ～ 30例，這個要求會根據(jù)當(dāng)前數(shù)據(jù)反映的改善程度、適應(yīng)癥人群的特征、現(xiàn)有治療手段的可獲得性有所調(diào)整。對于抗腫瘤藥物來說，緩解率結(jié)合DOＲ、PFS、無事件生存時間、無疾病生存時間、總生存期都是可能用于支持申請的療效終點，評價過程中會結(jié)合適應(yīng)癥特征、治療目標(biāo)和現(xiàn)有治療手段對替代終點的臨床意義和適用性進行評估。申請人若以緩解率作為判斷有效性優(yōu)勢的終點時，應(yīng)該至少提供3 個月的DOＲ 率作為緩解質(zhì)量的評價依據(jù)。當(dāng)前數(shù)據(jù)應(yīng)至少證明產(chǎn)品可滿足以下一種情形: 顯著提高客觀緩解率/完全緩解率并獲得持久的DOＲ; PFS /無事件生存時間/無疾病生存時間獲得突出且具有臨床意義的延長; 對于生存期較短的瘤種，大幅度地改善患者的總生存期。

對產(chǎn)品的安全性進行初步評價評價產(chǎn)品是否在具有有效性優(yōu)勢的同時還有安全性上的改善。若產(chǎn)品有重大的安全性風(fēng)險且影響整體的風(fēng)險獲益比，申請可能會因為安全性問題被拒絕。

4 申請不成功的原因分析

截至2021－03－04 收到的188 份申請中， 160 份已經(jīng)審核結(jié)束或者由申請人主動撤回，其中98 份( 61. 3%) 經(jīng)審核未通過認(rèn)定，25 份( 15. 6%) 由申請人主動撤回。相比之下，F(xiàn)DA 在2012 － 2013 年共收到106 份申請，63 份( 59. 4%) 被拒絕，申請人主動撤回10 份( 9. 4%) 。通過與FDA 啟動BTD 項目初期的數(shù)據(jù)相比較，中國的不通過率與FDA 是相近的。在中國遞交的突破性藥物申請中抗腫瘤產(chǎn)品相關(guān)申請共140 份，75 份審核后未通過，17 份申請被主動撤回。對未能成功獲得認(rèn)定的抗腫瘤產(chǎn)品相關(guān)申請進行分析，可以將原因分為法規(guī)相關(guān)和數(shù)據(jù)相關(guān)兩類[藥研公眾號整理排版]。

法規(guī)相關(guān)原因主要包括: 申請的適應(yīng)癥在境外已經(jīng)獲批( 非新藥/改良性新藥) ; 已完成上市申請前溝通交流并已獲準(zhǔn)遞交申請; 同一個申請中包含多個適應(yīng)癥或適應(yīng)癥填寫不準(zhǔn)確。上述情形主要集中在工作程序?qū)嵤┏跗冢S著申請流程的不斷成熟，因法規(guī)原因被拒絕的申請逐漸減少。數(shù)據(jù)相關(guān)原因主要包括: ①樣本量過少/數(shù)據(jù)不穩(wěn)健。不少申請在提交時僅能提供不足10 例或十余例擬申報適應(yīng)癥人群的研究數(shù)據(jù)。②當(dāng)前數(shù)據(jù)不能體現(xiàn)“明顯臨床優(yōu)勢”。這種情形主要是指對有效性的改善程度未達到標(biāo)準(zhǔn)。此外，以緩解率作為申請的主要療效指標(biāo)時，還應(yīng)該同時提供隨訪時間/暴露時間、DOＲ 等相關(guān)信息，對緩解質(zhì)量和實際的臨床意義進行評價。③人群定義不清晰導(dǎo)致無法對數(shù)據(jù)進行分析。于腫瘤人群而言，患者的病理亞型、既往治療經(jīng)歷、危險分層、靶點狀態(tài)/水平等因素都可能影響現(xiàn)有治療手段的選擇和預(yù)后判斷。部分申請中未對適應(yīng)癥人群進行細分，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不能支持其針對全人群的治療優(yōu)勢; 即使可觀察到潛在的優(yōu)勢人群，申請人卻未對優(yōu)勢人群進行具體分析。④未提供可靠的歷史數(shù)據(jù)。對于非隨機對照研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，可靠的歷史對照是非常重要的，部分申請中完全未提供對現(xiàn)有治療手段的數(shù)據(jù)綜述，或僅選擇性呈現(xiàn)歷史數(shù)據(jù)。⑤潛在安全性風(fēng)險影響了臨床優(yōu)勢的評價。另有部分申請因為缺乏安全性信息，無法對獲益風(fēng)險比進行預(yù)測導(dǎo)致申請失敗。⑥無臨床研究數(shù)據(jù)或尚無中國受試者研究數(shù)據(jù)。當(dāng)以境外數(shù)據(jù)作為支持申請的主要數(shù)據(jù)時，應(yīng)該對中國受試者中獲得有效性和安全性數(shù)據(jù)與境外數(shù)據(jù)進行初步的一致性分析。

5 討論

對獲FDA 授予BTD 資質(zhì)的品種進行回顧性分析的結(jié)果表明，BTD 程序初步實現(xiàn)了縮短優(yōu)勢產(chǎn)品的研發(fā)周期以及提高其研發(fā)成功率的初衷，但BTD 藥物是否能給患者帶來預(yù)期的臨床獲益，還需要更長時間的觀察和更多臨床實踐的驗證。突破性治療藥物工作程序在中國實施伊始即受到廣泛關(guān)注，抗腫瘤產(chǎn)品是其中最積極的實踐者。希望新的加快上市注冊程序可以為推動中國新藥研發(fā)事業(yè)注入新的活力和動力，最大程度地造福于患者。

作者｜鄒麗敏，杜瑜，齊玥麗，唐凌，楊志敏（CDE）

來源｜中國臨床藥理學(xué)雜志 2021.06