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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-06-30 22:48
摘要
納米晶體藥物具有無(wú)需載體材料、易工業(yè)化和劑型多樣化，且能顯著提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)有多種藥物上市。傳統(tǒng)的納米晶制備技術(shù)存在制備效率低和最小可實(shí)現(xiàn)粒徑的工藝限制的問(wèn)題。隨著藥物制劑制備技術(shù)的進(jìn)步，納米晶體藥物的制備技術(shù)也在不斷提升，不斷涌現(xiàn)出新的制備技術(shù)。新技術(shù)的出現(xiàn)大大縮短了工藝時(shí)間，使制備更小粒徑的納米晶藥物成為可能。本文從“Top-down”技術(shù)、“Bottom-up”技術(shù)及組合技術(shù)三個(gè)方面對(duì)納米晶體藥物的制備技術(shù)，尤其是高重力控制沉淀法、微射流反應(yīng)技術(shù)和多種組合技術(shù)等新型制備技術(shù)進(jìn)行了綜述，并對(duì)新型制備技術(shù)的發(fā)展進(jìn)行了展望，以期為納米制劑相關(guān)研究提供借鑒。
關(guān)鍵詞
納米晶體；難溶性藥物；制備技術(shù)；溶解度；生物利用度
正文
納米晶體藥物（nanocrystal drugs）是指將原料藥直接納米化，無(wú)需載體材料，粒徑小于 1 μm 的藥物顆粒。與原料藥相比，納米晶體藥物的溶解度和溶出度增加，對(duì)生物膜的黏附性增大，食物對(duì)其干擾降低，其作為藥物遞送系統(tǒng)可進(jìn)一步固化并加工成各種劑型，涵蓋片劑、膠囊和凍干粉針劑等。目前已經(jīng)有多種納米晶藥物上市（表 1）。其中，Merck 公司于 2003 年利用納米晶體技術(shù)開(kāi)發(fā)了納米制劑阿瑞匹坦膠囊 Emend?，與普通混懸液相比，其不僅提高了人體生物利用度， 而且消除了食物效應(yīng)，Emend?的服用不受空腹或進(jìn)食的限制，具有巨大的臨床意義。美國(guó) Par Pharmaceuticals 開(kāi)發(fā)的甲地孕酮口服納米晶混懸液Megace®ES 與普通微米制劑相比，體內(nèi)吸收速度顯著增加，空腹給藥的生物利用度提高了1.9 倍，而且其給藥體積僅是微米制劑的 1/4，大大增加了患者的順應(yīng)性。于 2020 年上市的全球首個(gè)用于靜脈注射的納米混懸液 Anjeso®，較口服美洛昔康片劑 MOBIC®的達(dá)峰時(shí)間縮短了 50 多倍，藥峰濃度增加了 4.6 倍，生物利用度提高了約 1 倍，并且其較高的載藥量使其有效止痛時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 24 h，該藥有望改變目前臨床上針對(duì)急性疼痛的以阿片類(lèi)藥物為主導(dǎo)的治療模式，具有重大的臨床意義。迄今為止，納米晶體藥物主要有 3 種制備技術(shù)—“Top-down”（自上而下）技術(shù)、“Bottom-up”（自下而上）技術(shù)和組合技術(shù)。“Top-down”技術(shù)中，原料藥通過(guò)一定的機(jī)械過(guò)程縮小藥物顆粒尺寸至納米范圍，常用方法有濕法介質(zhì)研磨法（wet media milling,WMM）和高壓均質(zhì)法（high pressure homogenization, HPH），大部分已上市的納米晶藥物采用這兩種方法制備。“Bottom-up”技術(shù)是通過(guò)控制藥物的結(jié)晶和成核過(guò)程得到粒徑在納米范圍的藥物晶體，常用方法是微量沉淀法。組合技術(shù)通過(guò)將預(yù)處理步驟和粒徑減小步驟相結(jié)合來(lái)制備藥物晶體，多個(gè)技術(shù)的協(xié)同使用在一定程度上能夠改善藥物的粒徑減小效果，并減少能耗。本文從“Top-down”技術(shù)、“Bottom-up”技術(shù)以及組合技術(shù)三個(gè)方面系統(tǒng)介紹了納米晶的新型制備技術(shù)。
1、“Top-down”技術(shù)
1.1 介質(zhì)研磨法
介質(zhì)研磨法有干法研磨和濕法研磨兩種。其中濕法研磨工業(yè)應(yīng)用更廣，其原理如圖 1，將懸浮液加入裝有研磨介質(zhì)的容器中攪拌，在攪拌過(guò)程中，藥物顆粒、研磨介質(zhì)、裝置的器壁三者相互碰撞產(chǎn)生高能剪切力，為藥物顆粒的尺寸減小提供能量輸入[1]。根據(jù)生產(chǎn)工藝的差異，此法又有通道式和循環(huán)式兩種模式。通道模式中粗混懸液從進(jìn)料罐進(jìn)入，研磨形成的納米混懸液輸出到出料罐中，若要獲得粒徑均一的納米晶，需要將出料罐中的混懸液倒入進(jìn)料罐中或?qū)⑦M(jìn)料罐和出料罐的位置互換，以進(jìn)行反復(fù)研磨。而循環(huán)模式中，混懸液只需要利用一個(gè)容器進(jìn)行循環(huán)研磨，這種再循環(huán)模式提高了產(chǎn)品的均勻度，使最終晶體的尺寸更小。此法具有操作簡(jiǎn)單、成本低，且制得的顆粒粒徑分布較窄的優(yōu)點(diǎn)[2]，在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)上得到廣泛應(yīng)用。但是其最終制得的納米晶藥物中常包裹有殘留的研磨介質(zhì)，在一定程度上降低了產(chǎn)品的純度。
1.2 高壓均質(zhì)法
根據(jù)使用的儀器和溶液的差異，高壓均質(zhì)法可分為不溶性藥物輸送微粒技術(shù)（insoluble drug delivery particles, IDD-P）、dissocubes技術(shù)和nanopure技術(shù)[3]。IDD-P技術(shù)使用射流均質(zhì)器對(duì)懸浮液進(jìn)行均質(zhì)化，其中的藥物通過(guò)碰撞而破碎[4]。Dissocubes技術(shù)使用活塞間隙均質(zhì)器進(jìn)行均質(zhì)化，混懸液反復(fù)以高速通過(guò)均質(zhì)器中狹窄的小間隙，此過(guò)程中儀器的壓力逐漸升高，促進(jìn)間隙中液體沸騰形成氣泡，液體離開(kāi)間隙時(shí)，氣泡遇常壓會(huì)破裂產(chǎn)生空化力，促進(jìn)藥物顆粒破碎[5]。Nanopure技術(shù)最突出的特點(diǎn)是可在非水介質(zhì)中進(jìn)行，因此適用于易水解藥物的生產(chǎn)。同dissocubes法，藥物在與非水介質(zhì)混合后，所得的混懸液通過(guò)活塞間隙均質(zhì)器進(jìn)行均勻化制備。與上述的介質(zhì)研磨法相比，高壓均質(zhì)法對(duì)環(huán)境更友好，沒(méi)有研磨介質(zhì)的污染，工業(yè)生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。
1.3 激光燒蝕和破碎技術(shù)
近年來(lái)激光燒蝕和破碎技術(shù)被越來(lái)越多地應(yīng)用于納米粒的制備。在激光燒蝕中，固體被照射后噴射出的物質(zhì)在周?chē)囊后w中形成納米顆粒。在激光破碎中，微粒的粗懸浮液被輻照后直接破碎成納米顆粒。研究發(fā)現(xiàn)，飛秒激光照射比納秒激光照射更能產(chǎn)生納米級(jí)的粒子[6]。飛秒激光碎片是由物體內(nèi)壓增加產(chǎn)生的。飛秒激光產(chǎn)生的多光子被目標(biāo)表面的分子吸收，超短脈沖時(shí)間內(nèi)目標(biāo)內(nèi)的能量快速累積，在轉(zhuǎn)化為熱量之前，能量在激光焦點(diǎn)周?chē)a(chǎn)生沖擊波，促進(jìn)藥物顆粒破碎。而由于脈沖時(shí)間較長(zhǎng)，納秒激光的能量以熱的形式積聚起來(lái)，加熱后的化合物升華成單個(gè)分子，在水溶液中重新結(jié)晶，形成納米沉淀物。和納秒激光相比，飛秒激光燒蝕的目標(biāo)不受熱，藥物的降解少。激光燒蝕和破碎的過(guò)程中，激光強(qiáng)度、激光的掃描速度、混懸液的性質(zhì)等因素均對(duì)最終納米顆粒的粒徑有影響。激光燒蝕和破碎技術(shù)最顯著的優(yōu)點(diǎn)是操作過(guò)程中無(wú)有機(jī)溶劑的參與，但是此法可能引起小部分藥物的氧化降解和晶型改變。此法已成功用于制備紫杉醇、醋酸甲地孕酮[7]和姜黃素[8]納米混懸液。
2、“Bottom-up”技術(shù)
2.1 微量沉淀法
微量沉淀法是將藥物溶液加入到能與溶劑混溶但不能溶解藥物的反溶劑中使藥物沉淀的過(guò)程。此法面臨的主要問(wèn)題是難以對(duì)納米晶藥物的尺寸進(jìn)行精確控制。為了盡量減少納米晶藥物的聚集，操作中常常需要對(duì)穩(wěn)定劑的種類(lèi)和用量、藥物濃度以及溶劑和反溶劑的比例等參數(shù)進(jìn)行精確篩選和控制。此外，此法制得的納米晶產(chǎn)物中常有有機(jī)溶劑殘留。局限于生產(chǎn)過(guò)程控制的復(fù)雜性和殘留有機(jī)溶劑的毒性等問(wèn)題，目前此法只是在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行小規(guī)模施行，工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用得很少。
2.2 高重力控制沉淀法
將“Bottom-up”技術(shù)中的沉淀法進(jìn)行改進(jìn)能夠獲得更加均勻的小粒徑納米晶藥物。Chen 等[9]于 2000 年提出的高重力控制沉淀法（high gravity controlledprecipitation, HGCP）是一種較有前途的納米晶制備技術(shù)，裝置如圖 2，兩股流體沿管道流入旋轉(zhuǎn)填料床，在轉(zhuǎn)子的帶動(dòng)作用下，填料床以每分鐘幾百到幾千次的速度旋轉(zhuǎn)，兩股流體在高速離心力的作用下進(jìn)行混合、擴(kuò)散，并形成小液滴從出口流出。轉(zhuǎn)速、反應(yīng)物濃度和體積流量是影響顆粒尺寸的關(guān)鍵因素。Chan 等[10]發(fā)現(xiàn)，隨著填料床旋轉(zhuǎn)頻率的增加，納米晶平均粒徑迅速減小，直到在 20～25 Hz 的較高頻率下達(dá)到 50 nm 以下的穩(wěn)定粒徑；超過(guò) 25 Hz后，轉(zhuǎn)速進(jìn)一步增加不會(huì)影響顆粒大小。而反應(yīng)物濃度與體積流量增加會(huì)使溶液的過(guò)飽和度和成核速率升高，從而導(dǎo)致小顆粒的生成。HGCP 最大的優(yōu)點(diǎn)是操作不需要穩(wěn)定劑。但是在物料的混合過(guò)程中，進(jìn)料流會(huì)在湍流邊緣形成局部過(guò)飽和，導(dǎo)致連續(xù)成核和粒徑分布擴(kuò)大，此現(xiàn)象會(huì)隨著產(chǎn)量的增加而加劇，這一特點(diǎn)使得高重力控制沉淀法的工業(yè)化應(yīng)用受限[11]。此法在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模中已成功用于制備硫酸沙丁胺醇、多柔比星、索拉菲尼和西羅莫司等納米粒[12-15]。
2.3 受限液體撞擊射流沉淀和多入口渦流混合器沉淀法
傳統(tǒng)沉淀法中溶劑和反溶劑混合所需時(shí)間較長(zhǎng)，而受限液體撞擊射流（confined liquid impinging jet, CLIJ）沉淀和多入口渦流混合器（multi-inlet vortex mixer, MIVM）沉淀能大大縮短沉淀所需的時(shí)間。CLIJ 和 MIVM是由微射流反應(yīng)技術(shù)發(fā)展而來(lái)的兩種方法。CLIJ 過(guò)去常常研究其熱傳遞特性，直到 2005 年以后，CLIJ 才被應(yīng)用于納米化合物的沉淀[16]。如圖 3 為 CLIJ 沉淀法示意圖，藥物溶液直接撞擊反溶劑，當(dāng)兩股液體射流混合時(shí)，反溶劑會(huì)使藥物沉淀成細(xì)小顆粒。在這個(gè)過(guò)程中，射流的流體在高速產(chǎn)生的高剪切力作用下擴(kuò)散并分裂成薄膜，促進(jìn)液體之間的強(qiáng)烈微觀混合，該過(guò)程中的微觀混合時(shí)間估計(jì)小于 1 ms[17]。注意納米晶顆粒必須要在離開(kāi)混合區(qū)之前形成，否則收集的混合物可能會(huì)在靜置期間形成不符合要求的顆粒，進(jìn)而影響產(chǎn)率。CLIJ 法已成功用于制備粒徑為 53 nm 的氯雷他定、粒徑為 55 nm 的胡蘿卜素、粒徑為 300 nm 的環(huán)孢素和硫酸沙丁胺醇等納米顆粒[17-19]。CLIJ 法要求液體射流流量相同，Liu 等[20]于 2008 年提出的 MIVM 則允許不同流量的液體混合。如圖 4 為 MIVM 的原理圖，１個(gè)入口連接藥物有機(jī)溶液，其他３個(gè)入口連接加有穩(wěn)定劑的水相。藥物溶液和反溶劑在泵內(nèi)快速充分混合，使短時(shí)間內(nèi)溶液中的飽和度過(guò)高，引發(fā)快速成核。四流 MIVM 通過(guò)改變單個(gè)流的流量來(lái)控制過(guò)飽和度和溶劑組成，進(jìn)而有效地控制顆粒的生長(zhǎng)。此技術(shù)能夠?qū)に嚄l件進(jìn)行精確的控制，使懸浮液快速混合。但是此法不適合親水性藥物的制備，工業(yè)生產(chǎn)中也難以擴(kuò)大規(guī)模[21]。利用 MIVM 技術(shù)已經(jīng)獲得了粒徑為 20 nm 的姜黃素、粒徑為 100 nm 的熊果酸及粒徑為 317nm 的環(huán)孢素等納米藥物[22-25] 。
2.4 冷凍干燥過(guò)程中控制結(jié)晶
冷凍干燥過(guò)程中控制結(jié)晶（controlling crystallization duringfreeze-drying, CCDF）是于 2008 年由 de Waard 等[26]發(fā)明的一種新興的納米晶制備技術(shù)。首先需要制備兩種溶液—低水溶性的藥物在叔丁醇中的溶液和基質(zhì)（甘露醇）在水中的溶液，然后將兩者混合、冷凍、升溫和干燥?；旌虾蟊仨毩⒓纯焖倮鋬?，以防止藥物過(guò)早結(jié)晶，從而形成太大的藥物晶體[27]。de Waard 等[28]以非諾貝特為模型藥物利用在線拉曼光譜對(duì)此過(guò)程進(jìn)行了跟蹤，發(fā)現(xiàn)溶劑結(jié)晶發(fā)生在冷凍過(guò)程中，而溶質(zhì)結(jié)晶發(fā)生正在升溫和干燥步驟之間?？刂戚^高的冷凍速率和較低的儲(chǔ)存溫度都有利于較小粒徑納米晶體的形成。目前此法只限于小規(guī)模實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用，其用于大規(guī)模生產(chǎn)的可行性還需進(jìn)一步研究。Zhai 等[29, 30]通過(guò)優(yōu)化CCDF 過(guò)程中溶劑組成、藥物濃度和凍干溫度等條件，制備出了生物利用度有明顯提升的黃體酮納米晶，說(shuō)明 CCDF 有一定的應(yīng)用前景。
2.5 微射流反應(yīng)技術(shù)
微射流反應(yīng)技術(shù)（microfluidic reaction technology, MRT）是 2010 年由 Microfluidics 公司發(fā)明的一種利用噴射流原理縮小晶體尺寸的方法，是近年研究的熱點(diǎn)。裝置主要由計(jì)量泵、強(qiáng)化泵、微反應(yīng)器和冷卻裝置構(gòu)成。如圖 5，反溶劑和藥物溶液經(jīng)進(jìn)料口加入，兩者的比例經(jīng)計(jì)量泵控制，在混合區(qū)兩者進(jìn)行初步混合，形成的混懸液以預(yù)定的速度流入強(qiáng)化泵，強(qiáng)化泵對(duì)流入的混懸液加壓，達(dá)到指定壓力后，混懸液通過(guò)噴嘴以超高速迸射進(jìn)入微反應(yīng)器。在微反應(yīng)器內(nèi)，噴射流相互碰撞，在強(qiáng)烈的空穴效應(yīng)和剪切效應(yīng)下顆粒粒徑減小[31]。為了降低由于黏性能量耗散而在加工過(guò)程中升高的流體溫度，產(chǎn)物在最終進(jìn)入收集室前會(huì)先進(jìn)入冷卻裝置[32]。反應(yīng)物在進(jìn)入微反應(yīng)器之前會(huì)有一些混合，但是由于流體的接觸持續(xù)時(shí)間很短（<1 s），且流動(dòng)為層流，混合保持在最低限度。反應(yīng)器內(nèi)液體的混合強(qiáng)度比反應(yīng)器前的混合強(qiáng)度高一個(gè)數(shù)量級(jí)。微流體反應(yīng)技術(shù)最大的優(yōu)點(diǎn)是能夠連續(xù)化和規(guī)?；a(chǎn)納米晶體，并且制得的產(chǎn)品粒徑較均一，但是此法仍然存在能量消耗大和通路易堵塞的缺點(diǎn)。Aghajani 等[33]利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模，確定在溶劑溫度較高、流速較低，而反溶劑流速較高時(shí)，所得的納米晶懸浮液的多分散性指數(shù)（polydispersity index, PDI）較低。達(dá)那唑[34]、氫化可的松[35]、頭孢呋辛酯[36]和阿托伐他汀[37]等納米晶均可采用微射流反應(yīng)技術(shù)制備。
2.6 利用酸堿反應(yīng)產(chǎn)生的 CO2 輔助沉淀法
利用酸堿反應(yīng)產(chǎn)生的 CO2 輔助沉淀是于 2016年由 Han 等[38]提出的一種利用化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的外部能量來(lái)減小藥物粒徑的方法。此法不需要任何特殊的能量輸入設(shè)備，操作簡(jiǎn)單易行。首先利用有機(jī)溶劑與有機(jī)酸和穩(wěn)定劑一起溶解難溶于水的藥物，然后將溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到酸相，最后加入碳酸鹽水溶液，溶液發(fā)生酸堿反應(yīng)快速生成 CO2 氣泡，所生成的 CO2 氣泡起快速微觀混合作用，而穩(wěn)定劑同時(shí)吸附在藥物的疏水表面，能夠抑制納米晶的聚集，實(shí)現(xiàn)藥物的納米懸浮。Wang 等[39]將姜黃素、穩(wěn)定劑和酸溶解在有機(jī)溶劑中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到酸相。在酸相中加入碳酸鹽溶液，得到粒徑約 100 nm 的姜黃素納米懸浮液。Wang 等[40]利用此法制備了粒徑為 302.8 ± 2.0 nm 的他克莫司納米懸浮液。Kathpalia 等[41]發(fā)現(xiàn)，與利用反溶劑沉淀法制備的產(chǎn)品相比，用此法制備的atovaquone 納米懸浮液的藥物粒徑更小，溶解度更大。
3、組合技術(shù)
3.1 Nanoedge 技術(shù)和 H69 技術(shù)
Nanoedge 技術(shù)是沉淀法和高壓均質(zhì)法等高能技術(shù)的組合技術(shù)，是 Baxter 于 2003 年提出的首個(gè)用于生產(chǎn)納米晶的組合技術(shù)。操作時(shí)先將藥物溶解在有機(jī)溶劑中，再與水性溶劑混合，藥物因?yàn)樵谒匀軇┲腥芙舛鹊投纬砂刖突驘o(wú)定型沉淀，之后將形成的沉淀利用高壓均質(zhì)法等高能技術(shù)增強(qiáng)其結(jié)晶度，形成更加穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)[42]。該技術(shù)在一定程度上能夠解決沉淀法制得的納米晶的穩(wěn)定性問(wèn)題，并改善高能技術(shù)的粒度減小效果。此法已成功用于制備粒徑約為 300 nm 的奈韋拉平[43]、粒徑為 100～200 nm 的兩性霉素 B[44]、粒徑為 200 ±4 nm 的聯(lián)苯雙酯[45]和粒徑為 173.21 ±0.9 nm 的槲皮素[46]等納米混懸液。
在理想情況下，Nanoedge 方法中沉淀和高壓均質(zhì)步驟之間的時(shí)間應(yīng)盡可能短，以獲得更小粒徑的納米晶，最好直接在均質(zhì)機(jī)的擴(kuò)散區(qū)內(nèi)進(jìn)行沉淀。Mueller 及其同事于 2006 年發(fā)明的 H69 技術(shù)可以做到在微量沉淀形成納米晶的同時(shí)有高壓均質(zhì)的空化力作用于藥物顆粒[47]。操作時(shí)先將藥物溶解在溶劑中，然后與水性非溶劑混合，兩種液體接觸時(shí)會(huì)產(chǎn)生沉淀，顆粒形成發(fā)生在均質(zhì)機(jī)的高能區(qū)，空化和剪切力立即作用于新形成的藥物顆粒，使粒徑減小[9]。Li 等[48]利用 H69 技術(shù)制得了熊去氧膽酸納米晶體，他們發(fā)現(xiàn)，與單用高壓均質(zhì)法相比，組合技術(shù)可以顯著提高粒徑減小效率。Sinha 等[49]利用 H69 技術(shù)制備了粒徑為 304 nm 的布洛芬納米晶體。H69 工藝能夠制得單靠高壓均質(zhì)無(wú)法生產(chǎn)的 100 nm 以下的納米晶藥物。Moeschwitzer 等[47]利用 H69 技術(shù)制備了粒徑為 22 nm 的超小型納米晶。
3.2 H42 技術(shù)
2005 年 Pharmasol 公司將噴霧干燥法和高壓均質(zhì)法兩種技術(shù)相結(jié)合用于納米晶藥物的制備，即為 H42 組合技術(shù)。Sosnik 等[50]發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥后的藥物粉末通常具有不同的物理性質(zhì)—粒度更小、結(jié)構(gòu)更多孔，這在一定程度上降低了后續(xù)處理過(guò)程中均質(zhì)器堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。此外，噴霧干燥技術(shù)得到的粉末具有更好的流動(dòng)性，且過(guò)程不涉及高能耗的冷卻工藝，所以此法成本較低，適合大批量生產(chǎn)藥物。但是傳統(tǒng)的噴霧干燥技術(shù)容易導(dǎo)致產(chǎn)品在干燥室壁中的損失，不適合小規(guī)模實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用。Liu 等[51]將白藜蘆醇分別使用標(biāo)準(zhǔn)高壓均質(zhì)法和 H42 組合方法進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)組合技術(shù)制得的納米晶粒徑較高壓均質(zhì)法減小了 2 倍。Gao 等[52]發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥后的醋酸氫化可的松在 1 500 bar 下進(jìn)行一次均勻化循環(huán)所得的藥物粒徑小于使用研磨法進(jìn)行 20 次循環(huán)后所得藥物的粒徑，H42 技術(shù)可使顆粒尺寸減小所需的能耗降低。
3.3 H96 技術(shù)
Moschwitzer[53]于 2006 年申請(qǐng)了由 H96 工藝制備的兩性霉素 B 納米混懸液的專(zhuān)利，制得產(chǎn)品的最終粒徑為 62 nm。H96 技術(shù)是將冷凍干燥法與高壓均質(zhì)法相結(jié)合的技術(shù)[5]。冷凍干燥過(guò)程包括 3 個(gè)步驟：冷凍、一次干燥（冰升華）和二次干燥（從固相中除去水）。經(jīng)過(guò)冷凍干燥處理后藥物的某些物理性質(zhì)會(huì)發(fā)生變化，如質(zhì)地會(huì)更加疏松多孔，潤(rùn)濕性也會(huì)增加，在穩(wěn)定劑溶液中藥物分散會(huì)更加均勻。Ma 等[54]利用掃描電子顯微鏡（scanning electronmocroscope，SEM）觀察到冷凍干燥后的藥品表面為更加光滑的棒狀形態(tài)。藥物的這些物理性質(zhì)的改變?yōu)楦吣芗夹g(shù)在較短的時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)小粒徑藥物創(chuàng)造了條件[55]。Hu 等[30]利用 H69 技術(shù)制備了粒徑為 162 nm 的核黃素納米懸浮液。Salazar 等[55]以格列本脲為模型藥物，證明了經(jīng)過(guò)冷凍干燥預(yù)處理藥物的粒徑減小效率比未經(jīng)處理的藥物顯著提高，H96 技術(shù)能夠成功應(yīng)用于生產(chǎn)小粒徑的納米晶體藥物。
3.4 超聲法聯(lián)合反溶劑沉淀法
超聲法以其操作簡(jiǎn)單、成本低，且超聲波的能量高、穿透性好的優(yōu)點(diǎn)而備受青睞，但是其制得的納米晶藥物的均勻性較低，將其與反溶劑沉淀法相結(jié)合可增加納米晶藥物的均勻性。超聲法和反溶劑沉淀法聯(lián)用時(shí)，由于超聲波的空化作用，溶液會(huì)在負(fù)壓階段形成空泡。在隨后的壓縮階段，形成的真空泡群會(huì)在壓力的作用下破裂，釋放出大量的能量和強(qiáng)大的沖擊波，進(jìn)而使溶劑和反溶劑的混合增強(qiáng)，同時(shí)強(qiáng)大的沖擊波也會(huì)導(dǎo)致顆粒破碎，使顆粒的粒徑減小[56]。Ige 等[57]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，超聲時(shí)間為 10 min 是可以減小顆粒尺寸并防止晶體生長(zhǎng)和團(tuán)聚的最佳時(shí)間。Zhang 等[58]在沒(méi)有使用表面活性劑的情況下，利用超聲和反溶劑沉淀法成功制備了至少 6 個(gè)月穩(wěn)定的喜樹(shù)堿納米晶。Sharma 等[59]發(fā)現(xiàn)超聲能夠使沉淀法制備的替米沙坦納米混懸液的粒徑進(jìn)一步降低 35%，超聲和反溶劑沉淀法聯(lián)用還可制得粒徑為 209 ± 9 nm 的尼群地平[60]、粒徑為 339 nm 的美洛昔康[61]和粒徑約為 175 nm 的雙硫侖[62]等納米混懸液。
基于以上所述，表 2 列出了一些納米晶的新型制備方法的優(yōu)缺點(diǎn)。
4、結(jié)語(yǔ)和展望
目前已經(jīng)有大量文獻(xiàn)報(bào)道了納米晶藥物在生物利用度的改善方面的積極成果，納米晶體作為難溶性藥物遞送系統(tǒng)具有巨大的潛力。為了進(jìn)一步促進(jìn)納米晶藥物的發(fā)展，相關(guān)的藥物研發(fā)企業(yè)需集中精力優(yōu)化可擴(kuò)展的工藝和配方，并積極開(kāi)發(fā)納米晶藥物的新型制備技術(shù)。新型制備技術(shù)的多樣化為不同特性納米晶藥物的制備提供了契機(jī)。但是現(xiàn)有的大部分納米晶新型制備技術(shù)本身發(fā)展仍然不成熟，還存在各種各樣的問(wèn)題，如用于生產(chǎn)的設(shè)備過(guò)于昂貴、生產(chǎn)過(guò)程中耗能過(guò)高等。此外，受限于技術(shù)本身擴(kuò)大化發(fā)展的難度，目前大部分納米晶新型制備技術(shù)仍然處于實(shí)驗(yàn)室的小規(guī)模實(shí)踐階段，其工業(yè)化擴(kuò)大還面臨很多阻礙，需要更深的探索。
未來(lái)在對(duì)納米晶新型制備技術(shù)的探索過(guò)程中可適當(dāng)應(yīng)用“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（Quality byDesign, QbD）來(lái)優(yōu)化納米晶的制備工藝和處方，也可以結(jié)合人工智能網(wǎng)絡(luò)中的深度學(xué)習(xí)，利用大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)對(duì)運(yùn)用某技術(shù)成功制備納米晶的處方進(jìn)行篩選和歸類(lèi)，再結(jié)合藥物本身的特點(diǎn)（如藥物的疏水性和熱敏感性等）選定針對(duì)藥物的最佳制備技術(shù)。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，納米晶的制備技術(shù)會(huì)趨于完善，納米晶會(huì)應(yīng)用到更廣泛的制劑領(lǐng)域。
作者 | 田陽(yáng)，彭一凡，張志偉，張慧，高翔
軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所
來(lái)源：藥學(xué)學(xué)報(bào)
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