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水在制藥行業(yè)中扮演重要角色。水的用途包括：清洗；洗手；作為無(wú)菌和非無(wú)菌水性產(chǎn)品的成分；以及作為高壓滅菌器的蒸汽供應(yīng)等。由于其在藥物生產(chǎn)中的重要性，水中的微生物控制就顯得尤為重要。由于水的存在，每一種藥用水都是潛在的微生物污染源，尤其是在沒(méi)有適當(dāng)控制的情況下?？刂撇粌H涉及通過(guò)生物負(fù)載測(cè)試回收的微生物數(shù)量，還需要了解水中存在的生物的類(lèi)型，即對(duì)收集到的微生物進(jìn)行鑒定。建立水系統(tǒng)的微生物檢測(cè)體系具有重要的意義，不僅可以了解構(gòu)成不同水系統(tǒng)的最常見(jiàn)微生物分離株，以及不同水質(zhì)之間是否存在聯(lián)系，而且通過(guò)建立制藥用水系統(tǒng)微生物背景數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)趨勢(shì)變化進(jìn)行分析，從而了解它們是否指示了更嚴(yán)重的問(wèn)題（例如生物膜）或它們是否對(duì)產(chǎn)品（進(jìn)而對(duì)患者）構(gòu)成特殊風(fēng)險(xiǎn)。本文將從三個(gè)方面對(duì)制藥用水微生物分布結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行剖析：

（1）制藥用水的類(lèi)別；

（2）不同等級(jí)用水中的常見(jiàn)微生物分布；

（3）目前的分析方法存在的不足之處。

一、制藥用水的類(lèi)別

制藥用水主要包括：飲用水、純化水和注射用水三個(gè)等級(jí)。本文將飲用水的水源用水也納入分析。相比制藥用水，不同地區(qū)的水源水的水質(zhì)差異巨大，這種差異主要取決于兩個(gè)因素：第一個(gè)因素是集水區(qū)營(yíng)養(yǎng)情況。這些河流要么是貧營(yíng)養(yǎng)的河流，要么是營(yíng)養(yǎng)豐富地區(qū)的河流；第二個(gè)因素是季節(jié)；天然水體中微生物的含量呈季節(jié)性分布曲線。

飲用水（Potable-Water）：通常為自來(lái)水公司供應(yīng)的自來(lái)水或深井水。其質(zhì)量必須符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》，含氯。

純化水（Purified Water）：飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。

注射用水（Water-for-Injection，WFI）：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經(jīng)膜過(guò)濾制備而得的水。

二、 不同等級(jí)用水中的常見(jiàn)微生物分布

水源水。主要是革蘭氏陰性菌。分類(lèi)多樣性水平很高。常見(jiàn)種類(lèi)包括：銅綠假單胞菌、噬菌蛭弧菌、甲烷單胞菌、黃曲霉和弧菌莖桿菌；革蘭氏陽(yáng)性菌很少，通常是芽孢桿菌屬；它是一個(gè)完整的生態(tài)系統(tǒng)，還包括真菌，原生動(dòng)物和藻類(lèi)。

飲用水。水源水經(jīng)過(guò)氯化處理后，微生物的種類(lèi)的數(shù)量都有顯著的下降。研究收集了201個(gè)水樣，鑒定出504個(gè)分離株。主要屬是革蘭氏陰性細(xì)菌，排名前十的主要的屬見(jiàn)下表。

純化水。生產(chǎn)純化水的過(guò)程是通過(guò)反滲透進(jìn)行的。研究收集了315個(gè)樣品并回收了347個(gè)分離株。最常見(jiàn)的屬是“假單胞菌型”微生物，其中最普遍的是Ralstonia（主要是R. picketti這個(gè)種）。R. pickettii和B. cepacia絕對(duì)是純凈水系統(tǒng)中最常見(jiàn)的分離株。排名前七的主要屬見(jiàn)下表。

注射用水。通常很少?gòu)淖⑸溆盟到y(tǒng)中回收微生物。這是由于生產(chǎn)水的方法（二級(jí)反滲透或純化水蒸餾）和水的分布（通常將水保持在80°C或更高）的性質(zhì)所致。如果水系統(tǒng)管道設(shè)計(jì)能避免所謂的“死角”（水流中斷的區(qū)域）并且保持水流處于持續(xù)流動(dòng)狀態(tài)，則污染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步降低。研究抽取并測(cè)試了46,800個(gè)WFI樣本，收集到439個(gè)菌株。收集到的革蘭氏陰性桿菌的屬列表見(jiàn)下表。該表表明最常見(jiàn)的屬是假單胞菌屬和與假單胞菌有關(guān)的屬。就物種而言，頻率最高的物種是R. pickettii，其次是Burkholderia cepacia 和Flavimonas oryzihabitans。

總體而言，除去數(shù)量的差別，純化水和注射用水的微生物的種類(lèi)相比飲用水更為接近（見(jiàn)下圖）。

三、 目前的分析方法存在的不足之處

基于水系統(tǒng)及微生物的特殊性，目前對(duì)水系統(tǒng)的微生物的檢測(cè)還有一些不足的地方，主要有四個(gè)方面：

（1） 培養(yǎng)基的選擇性問(wèn)題。很多種類(lèi)的微生物不能培養(yǎng)出來(lái)，尤其是Prosthecate bacteria（柄桿菌）, Mycobacterium species（分枝桿菌），Spirochaetes（螺旋體），Thiobacillus species（硫桿菌屬）等種類(lèi)。

（2） 采樣方式的局限性。目前的采樣大多針對(duì)自由漂浮狀態(tài)的微生物，而不是對(duì)附著在底層上的微生物或生物膜群落的部分進(jìn)行檢測(cè)。

（3） 培養(yǎng)方式的局限性。在制藥用水系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的微生物主要是應(yīng)激的、生長(zhǎng)緩慢的菌株，生長(zhǎng)前培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)。未來(lái)需要通過(guò)使用中間營(yíng)養(yǎng)瓊脂（如R3A）作為繼代培養(yǎng)基；

（4） 鑒定方法的準(zhǔn)確性。表型鑒定無(wú)法區(qū)分R. picketti和R. insidiosa，需要采用基因型鑒定。

本文回顧了制藥用水系統(tǒng)微觀世界中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌類(lèi)型。即使大多數(shù)制藥用水系統(tǒng)都受到控制，但有時(shí)微生物仍會(huì)存在，盡管數(shù)量很少。因此，作為一般指導(dǎo)，水系統(tǒng)應(yīng)每年至少進(jìn)行一次表征，為到達(dá)行動(dòng)限的監(jiān)控結(jié)果提供必要的參考，例如哪些是典型的和預(yù)期的微生物。

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